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摘要: 505(b)(2)新药申请途径作为FDA的新药上市三大途径之一,因可减免临床而备受厂商青睐,并成为药企药物开发的优先策略之一。然而,程序简化的简化,却未必带来更短的审评上市时间。如果您不是十分了解505(b)(2),在阅读本文之前,请先参阅“FDA的505(b)(2)新药申请途径”。

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根据 Tufts 药品研发研究中心(CSDD)与 Sakai 监管咨询公司的分析,美国 FDA 的 505(b)(2) 新药申请(NDA)路径 — 一种最常用于现有药品的新剂型和新配方的简化程序,并不会缩短审评时间。

2017 年 3 月/4 月的 Tufts CSDD 影响报告建议,虽然 505(b)(2) 路径允许比新分子实体(NME)更少的提交资料,“药品研发人员不应预期 505(b)(2) 申请会必然导致更短的批准时间或有限的 FDA 要求。”Tufts CSDD 经济分析总监 Joseph DiMasi 表示,这份报告是 505(b)(2) 路径的首个实证分析之一。DiMasi 和 CSDD 资助研究总监 Kenneth Getz 以及 Sakai 监管咨询公司的 Sharon Sakai 共同编写了该报告。

研究指出,505(b)(2) 路径“曾非常成功地将新治疗药品推向市场”。该路径于 1984 年通过《药品价格竞争和专利期补偿法案》(Hatch-Waxman 修正案)确立,“用来帮助避免之前已获批药品已经开展过的研究的不必要重复。”取而代之的是,允许 FDA 依赖不是由 NDA 申请人研发的数据。2009 到 2015 年间 451 件 FDA 原始 NDA 批准中,超过一半(284件,或 63%)是 505(b)(2) 申请。FDA 在 505(b)(2) 路径之外,批准了 167 件 NME NDA。

然而,“通常较简省”的 505(b)(2) NDA 会比 完整 NME NDA 需要更少的 FDA 审评时间这一预期,并未被 Tufts CSDD/Sakai 的分析所证明。新分子实体会耗费更多审评时间和资源的假设,被深深的烙进 PDUFA V 下 NME 的 FDA 审评计划中。NME 的审评目标比该计划下其它 NDA 的审评目标长两个月。CSDD 研究发现,NME 从提交到批准平均花费 13.8 个月。而 505(b)(2) NDA 平均需要 18.4 个月,比 NME 长将近 5 个月的时间。

优先级更低

样本中授予非 505(b)(2) NME 的优先审评比例几乎是 505(b)(2)的四倍:43% 比 14%。对于 NME,优先审评一向与较短的审评时间相关。例如,2016 年,优先审评新药的平均批准时间是 8.7 个月,相比之下,标准审评新药为 12.7 个月。

但 Tufts CSDD 的分析发现另一问题,仅从数字上来看,505(b)(2) 类的申请中低级别的优先审评预期与更长的平均批准时间相关联。研究人员发现,“优先审评认定对于平均 505(b)(2) 申请时间没有影响”。优先和标准审评 505(b)(2) NDA 的平均批准时间相似。

实际上,作者指出,“获得优先审评的 505(b)(2) 申请的平均批准时间比获得标准审评认定的非 505(b)(2) NME 申请的审评时间更长一些。”505(b)(2) NDA 平均优先审评时间是 18.6 个月,相比之下,NME 的标准审评时间是 16.3 个月。即使是包含 NME 的 505(b)(2) NDA 也比非 505(b)(2) NME NDA 的批准时间更长。使用 505(b)(2) 路径的NME 相当少见;2009 – 2015 年的批准队列中仅有 11 件 505(b)(2) NDA 同时也被认定为 NME。这 11 件批准中,包括两个抗生素产品,一种新型 β- 内酰胺酶抑制剂与之前已获批抗生素药物相结合(Zerbaxa 和 Avycaz);辅料(苄醇)作为药品本身(Ulesfia)的首个获批产品;以及包括化学修饰获得 NME 状态的缓释剂型获批药品(Horizant ER 和 Aristada)。根据 Tufts CSDD 报告计算, 11 个 505(b)(2) NME 的平均批准时间为 21.4 个月,“比所有非 505(b)(2) 批准长 55%。”

令人没那么惊讶的是,505(b)(2) NME 比 更常见类型的 505(b)(2) NDA 的批准时间更长。研究中,三种类型(新剂型、新组合、新配方或新生产商)的 505(b)(2) NDA 占总 505(b)(2) 批准的 87%。这三种类型加起来平均批准时间为 17.6 个月。

首轮批准更少

分析发现,505(b)(2) 首轮批准率比非 505(b)(2) NDA“显著更低”。NME 的首轮批准率在近十年中达到了 75%,于 2015 年达到 87%,2016 年达到 95%。Tufts CSDD 研究指出,在其分析的最近两年 2014 年和 2015 年,NME 的首轮批准率分别是 78% 和 85%。

研究发现,2009 年到 2015 年,505(b)(2) NDA 首轮批准率仅有 49%。这些首轮 505(b)(2) 批准的批准时间为 10.9 个月,但整体平均批准时间被那些需要多轮审评的申请平均超过 25 个月的批准时间所拉长。

DiMasi 表示,研究小组将继续研究在 505(b)(2) 项目中首轮批准率低的原因,即将在药物信息协会(DIA)的《医疗创新与监管科学》杂志上发表。DiMasi 表示,研究中的 505(b)(2) 申请的完全回应函涉及范围包括从制造问题到毒理学问题,甚至包括临床问题,并指出,当以新方式或在新患者中使用熟悉药物时可能会“出现意外风险”。

反映 FDA 的优先考量

FDA 长期以来就通过指出其对于创新和医疗进步的重视来反驳新药审批中可变速率的争议。显著改善严重疾病的治疗的药品会比其它新产品更快获批。Tufts CSDD 和 Sakai 的 505(b)(2) NDA 分析可以反演出相同的论点。代表严重疾病新治疗方法的产品更可能出现在 NME 中,而 505(b)(2) 队列中的许多进展与便利性或耐受性有关,例如一日三次改为每日一次的版本,或新用药模式。

整理:识林-蓝杉

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