【技术交流】中国创新医药研发企业赴美上市研究

by HPC
on 1月 4, 2018

来源：中伦视界，芳菲法律观察

目 录
一、赴美上市的中国创新药企的主要特点
(一) 大多处于资金投入、未盈利阶段，只能在美股上市(二) 大多拥有极具潜力价值的在研产品管线及强大的研发能力和团队(三) 多数采用授权许可为主，自主研发为辅的商业模式

二、赴美上市的中国创新药企遇到的主要法律问题及风险
(一) 红筹架构和境内身份股东出境问题(二)中国创新医药行业监管政策、法规的影响(三)创新药企知识产权的保护及相关法律

(四)知识产权许可的法律风险问题

(五)创新药企对第三方的依赖及相关法律问题

三、结语
2017年9月22日，总部位于上海的再鼎医药（股票代码：ZLAB）宣布完成首次公开发行美国存托股份并在美国纳斯达克全球市场上市，该次发行募资总额约1.725亿美元。当日开盘价报24.25美元，首日涨幅超过55%，截至目前再鼎医药每股价格为27.11美元，总市值已达到13.37亿美元[1]。而于2016年2月和7月在美国纳斯达克市场上市的百济神州和和黄医药[2]目前每股价格分别为94.50美元和35.04美元，总市值已分别达到42.97亿和42.57亿美元[3]。与近几年纷纷进行私有化退市的中概医药股不同的是，以再鼎医药、百济神州等为代表的一批拥有独特技术和产品的新锐创新药研发公司逆势在美国成功IPO并受到美国资本市场的青睐和追捧，这说明具有高潜力药品管线（如肿瘤药物）、强大研发能力和中国市场落地能力的中国创新药物研发企业（“创新药企”）正处于资本市场的下一个风口。
赴美上市的中国创新药企的主要特点
(一) 大多处于资金投入、未盈利阶段，只能在美股上市
创新药物研发周期长、风险高，且投资巨大，所需要的投资动辄几千万或上亿美元。对于一家无任何上市产品、绝大多数产品尚处于研发、临床试验阶段的公司，很难做到盈利。随着公司在研产品临床研究的推进，对资金的需求会迅速加大，VC、PE的资金投入虽然对创新医药企业的发展起到了雪中送炭的作用，但经历了若干轮融资后的大多数中小型创新药企仍无法确保公司有充足的资金将现有处于研发或临床阶段产品推向市场，同时还要面临VC、PE盈利退出需求的压力。在这种情况下，创新药企无疑要从资本市场获取更多的资金支持，以确保临床研究和候选药品上市申请的顺利进行。但国内A股的盈利门槛要求，让仍在烧钱阶段的创新药企望而却步。而美国资本市场对上市公司是否盈利、历史沿革有没有问题、经营规模和资产有多大都不是特别在乎，它们关心的是企业未来的增长前景，是上市公司技术、产品、服务有没有很大的潜在市场需求。美国资本市场对医药企业没有盈利要求，国外投资者对无产品、专注研发并需要大量资金投入的初创生物制药研发企业接受度更高，同其他境内外资本市场相比较，在美国上市更容易获得融资和取得良好的估值，这些是创新药企多选择在美国上市的主要原因。
(二) 大多拥有极具潜力价值的在研产品管线及强大的研发能力和团队
创新药的研发要经历化合物筛选、临床前试验、临床试验、注册申报等过程，其研发难度极其巨大，5000-10000个候选化合物之中才能有一个药物最终上市，一个创新药研发周期耗时长达10年，平均每个创新药的研发费用达到数十亿美元[4]。对于这些未盈利且需要巨大资金投入的创新药研发企业，要想获得资本市场的认可和高估值，必须要有丰富的产品管线布局和强大的研发实力作为支撑。创新药研发企业一般都是致力于研发具有创新性的、同类最佳的靶向类及最具独特技术和资本市场热点特征的药物（比如免疫抗肿瘤药物）。这些创新药企虽然当前还没有上市产品，但研发管线大多非常强大，拥有数个临床阶段的在研药物和数个临床前产品。以再鼎医药为例，根据再鼎医药招股说明书[5]显示，目前再鼎医药的在研产品管线从发现阶段到临床试验后期阶段共有6个产品布局，其中再鼎医药通过与TESARO达成战略合作协议、获得在中国市场的独家研发和销售权的药品Niraparib（PARP抑制剂）已于2017年3月被FDA批准在美上市，同时Niraparib（用于卵巢癌和乳腺癌治疗）再鼎医药在中国市场的研发阶段已经进入临床三期阶段。在创新药估值过程中，创新药企的估值和在研管线的产品数量和所处阶段基本上成正比，而如果一家创新药企有1-2个在研产品获得了FDA的上市批准或已经进入了临床试验后期阶段并有很大可能性获批上市，则其估值或市值将会获得爆发性增长[6]。一家能够获得投资人、资本市场认可并给予高估值的创新药企的产品管线必须丰富且分布合理，处于发现阶段、临床早期的产品能够证明该创新药企自身的研发能力、潜在的巨大价值，代表着未来技术市场的方向；而处于临床试验后期甚至已经拿到上市批文的产品则证明了该创新药企的研发实力、成功率，能够让投资人和资本市场看到了投资盈利和变现的前景。创新药企另一核心竞争力即是其拥有顶尖的行业领军人物和强大的研发团队实力。在美国上市的中国创新药企的创始人或核心团队，或是从海外归来的顶尖科学家，或是出身于跨国药企的资深高管。过去10年，国内以创新为目的的人才引进计划，推动了海外科学家的回国潮，也带动了医药行业的密集而蓬勃的创业势头。这些具有海外归国背景的创业团队，不仅了解最新的科学技术，也有国际化的人脉关系，在创业做创新药的时候也更容易得到资本青睐。下图是一些创新药企的主要创始人、核心管理人员简单背景介绍，足见创新药企管理团队的精英化构成。
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(三) 多数采用授权许可为主，自主研发为辅的商业模式
依照中国食品药品监督管理总局（CFDA）2016年2月颁布的《化学药品注册分类改革工作方案》，创新药是指境内外均未上市的创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。新药研发是一个逐渐积累的过程，即使在兼具科研机构、资金、顶尖医院等各种丰富资源的西方国家，一个新药从最初发现到最终上市也要经历数十年漫长的时间积累和无数的失败。拥有一个具有完全自主知识产权的创新药固然重要，但也要考虑创新药自身特有的难度和规律。 “尽管first-in-class听上去令人激动，但实际上风险太高，很难为投资人提供稳健的回报。在这种情况下，我们首先关注的是新药的安全性，其次追求有效性在同类药里最优（best-in-class）。”徐诺药业董事长徐英霖说。来自于Nature Reviews Drug Discovery的报告《Trends in clinical success rates》指出，合作项目的成功率是远远高于独立项目的。因此，即便是跨国制药巨头也是将合作开发作为风险管控的一种有效方式。目前创新药企一个基本的模式是，通过与全球顶尖跨国公司或研发机构建立战略合作关系，从而在全球范围内甄选较为成熟的临床候选药物，共同进行临床研究，通过内部研发和授权许可并行的方式，建立全面的产品线。而再鼎医药正是这一模式的开创者和践行者，根据再鼎医药招股说明书显示，目前再鼎医药的在研产品管线6个产品中，其中来自GSK、赛诺菲以及UCB的三个产品再鼎均取得的是相关药品在全球的独家临床开发、注册、生产以及销售权，而与TESARO、PARATEK、BMS等合作的三个产品则取得的是大中华区权益，并且多项产品已经进入了临床研发的中后期。下图为再鼎医药的产品研发管线：
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赴美上市的中国创新药企遇到的主要法律问题及风险
(一)红筹架构和境内身份股东出境问题
在美国上市的中概股公司采用的红筹架构主要为VIE架构和股权控制架构。赴美上市的中国创新药企多采用股权控制架构，主要是因为创新药的研发属于外商投资鼓励类行业，无需采用VIE架构间接控制，同时，创新药企的创始人多数为具有外籍的海外归国人员以及主要投资人大多为境外基金。不过，由于外商投资企业的业务经营需要受制于《外商产业指导目录》关于外商投资领域的限制，虽然股权控制架构无VIE架构固有的法律和道德风险，但股权控制架构的外资创新药企将不能从事一些特定领域的医药或技术的研究，如涉及人体干细胞、基因技术的医药及技术研发业务[7]。此外，虽然赴美上市创新药企的股东大多为外籍人士或境外美元基金，但也会有一些公司的股东为中国籍人士或在公司融资阶段引入了一些人民币基金或境内投资者，在美国上市过程中，需要解决这些境内身份股东的持股出境问题或者说红筹化重组问题。中国自然人股东持股权益出境通常是通过办理外管37号文[8]登记，在目前的政策环境下办理渠道还是比较便捷和畅通。同时，创新药企需要办理37号文登记的中国籍自然人股东通常持股比例不高，即便是办理外管37号文有一定难度，也可通过委托其他外籍创始人或者已经完成外管37号登记的中国籍自然人股东进行代持解决。但对于境内机构投资人，由于机构投资人在创新药企的数轮融资中投入的都是真金白银且持股比例通常也较高，在红筹重组中很难用代持方式解决出境问题。境内机构投资人的境外持股方式通常为履行中国法律对外投资法律规定下的境内机构境外投资（“ODI”）监管流程，即办理当地发改委、商务部门和外汇管理局的ODI备案登记，通过在境外设立自己的持股平台（SPV）或其在境外已有的投资实体持有创新药企境外开曼控股公司（将来的上市主体）所发行的股份，并将自己在境内创新药企的持股转让给境外控股公司[9]。包含境内持股结构的创新药企红筹化重组架构如下图：
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但是，从2016年开始，随着中国对境内机构境外投资的监管政策逐步收紧，特别是在2017年8月国办发〔2017〕74号[10]发布之后，“在境外设立无具体实业项目的股权投资基金或者投资平台”被列为限制开展的境外投资并需要境外投资主管部门核准，境内机构通过ODI在境外设立持股平台SPV方式实现权益出境将面临着更严的监管态势和不确定性。国办发〔2017〕74号文的前述规定影响的不仅仅是具有境内投资主体的创新药企的红筹化重组，而是将影响到所有通过设立境外SPV方式从事海外投资和并购的投资机构，虽然如何定义“无具体实业项目的股权投资基金或者投资平台”、如何限制及审核尺度、期限都还比较模糊，有待于这一文件的具体执行细则或出台相关法规予以落实，但可以预见在未来一个时期，以境外上市为目的的红筹化重组将面临更多的受政策法规不确定因素影响的风险。
(二)中国创新医药行业监管政策、法规的影响
医药行业，尤其是创新药行业，是一个受政策和监管法规影响比较大的行业，药品监督管理政策将直接影响创新药企的创新动力和运营发展。中国创新药行业整体水平不高一方面是由于创新药企自身科研水平和资金不足，风险抵抗力较弱; 另一方面，中国长期以来缺乏激励创新的机制和配套政策以及落后的监管政策法规严重制约了创新药企的发展和新药研发动力。因此，为了推动我国药品特别是重大新药研发，促进医疗器械产业升级发展，从2015年8月国务院公布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以来，中国陆续出台了一系列的深化医药评审制度改革和鼓励药品创新的政策和法规，特别是2017年10月国务院《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（“《意见》”）的正式公布，将对创新医药行业的快速发展产生深远的影响和巨大的促进作用。《意见》中惠及创新药企的主要改革政策和措施主要体现在：（1）改革临床试验管理，临床试验机构从原来的资格认定制改为备案制；改革临床试验的审批，由过去的明示许可改为默示许可；（2）优化审评审批，明确附带条件批准的情形，罕见病用药和临床急需药，可以附带条件批准；此外，药品与原料、辅料、包装材料今后不单独审批，而是跟制剂关联审评审批；（3）加强创新权益保护，探索建立药品专利链接制度，开展药品专利期的补偿试点，完善和落实药品数据保护以及建立上市药品目录集；（4）药品监管一定要突出上市许可持有人制度，明确上市许可持有人的责任。[11]《意见》对创新药企的研发和经营将带来新的机遇。例如在临床试验的数据使用领域，以前中国法规要求在我国上市的药品必须要在我国开展临床试验，而此次《意见》中提出了在境外多中心临床机构取得的临床试验数据，符合我国药品注册要求的，可以用于在我国申报注册。赴美上市的创新药企大多都在美国、澳大利亚、欧盟等境外医药研究发达市场开展药品注册和临床试验，这样就可以减少重复临床试验，提高效率，降低研发费用，大大缩短新药申请注册和最终上市的时间。在享受药政改革红利的同时，创新药企也将面临更多的挑战或责任。比如，《意见》再次强调了临床试验数据的真实性要求，坚持严肃查处数据造假行为，规定临床试验委托协议签署人和临床试验研究者是临床试验数据的第一责任人，需要对临床试验数据的可靠性承担法律责任。如果存在真实性问题的，将依法追究相关非临床研究机构和临床试验机构责任人、虚假报告提供责任人、注册申请人及合同研究组织责任人的责任。

需要指出的是，《意见》及多数药政改革文件都是一些纲领性指导文件，尚未形成正式的法律法规，目前的《药品管理法》和《药品注册管理办法》等适用于创新药企的法律法规还大多都处于修订、征求意见稿或试点阶段，因此将来正式颁布修订的《药品管理法》和《药品注册管理办法》对上述药政改革文件的落实和执行情况还存在一定的不确定性。

(三)创新药企知识产权的保护及相关法律问题              
医药产业对专利保护的依赖程度远远高于其他技术领域。美国著名经济学家曼斯菲尔德曾指出，“如果没有专利保护，60%的新药不会被发明出来”。这是因为新药研发具备“高投入、高风险、长周期”的特点，前期需要进行大量的临床试验，后续又需经历复杂和漫长的药品注册程序，而相对于原研药而言，仿制药的研发周期相对较短，审批程序相对较为容易，使其能够以更低廉的价格进入市场。因此，如果没有健全的专利制度保证原研药企业研发投入的回报率，原研药企业的创新动力将大受影响，不利于医药产业的持续创新。根据我国《专利法》的规定，发明专利权的保护期为二十年，自专利申请之日起计算。在医药领域，药品发明专利的保护对象主要包括新化合物、新制备方法、新药物制剂、新用途等。其中，化合物专利保护的是活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient, API），是最能体现药物核心竞争力的专利。如上所述，化学新药的诞生要经历“筛选”和“开发”两个阶段。在筛选阶段完成后，接下来就是漫长的临床试验阶段了。因此，有经验的药企一般会随着研发的进程分阶段申请先导化合物、通式化合物、优选化合物、制剂、晶型、制备方法、新用途、组合物专利等，以便最大程度地利用专利保护带来的优势。即使如此，药品专利的审查通常需要比一般专利授权审查更长的时间，再加之漫长的临床试验和审评审批程序，很多创新药在上市时，专利保护期已所剩无几。此外，《药品注册管理办法》规定，仿制药审批可以在专利期结束前两年申请。因此，专利保护期届满后，仿制药能够以相对低廉的价格迅速进入市场。为了促进本国医药行业的创新发展，许多国家都专门针对创新药设置了相关专利期延长制度，用以弥补专利生效到新药获批之间的时间损失。我国现行的《专利法》中尚未规定专利期延长制度，但在十月份颁布的《意见》中，国务院已提出选择部分新药开展药品专利期限补偿制度试点，对因临床试验和审评审批延误上市的时间，给予适当专利期限补偿。我国《专利法》正在进行第四次修改，该药品专利期限补偿的具体规定如何落地尚不明确，创新药企业应密切关注相关法律动态，并及时调整研发战略。

在医药领域，专利链接机制也是一项非常值得一提的知识产权制度。专利链接是指将仿制药注册与原研药专利保护期“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市参比制剂的专利情况。健全的专利链接制度对于促进药品创新和平衡仿制药发展具有重要作用。我国通过现行的《药品注册管理办法》建立了初步的专利链接制度，但由于药品专利信息检索系统尚未健全、CFDA和国家知识产权局（SIPO）之间未形成有效的沟通机制以及CFDA并不注重专利侵权审查等问题，其尚未发挥应有的作用。

2017年5月，CFDA发布了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》（“《征求意见稿》”），致力于进一步在我国建立专利链接制度。《征求意见稿》要求，相关药品专利权人认为申请人侵犯其专利权的，应在接到申请人的不侵权声明后20天内向司法机关提起专利侵权诉讼。创新药企为了推迟仿制药上市时间，似乎必须在20天内提起专利侵权诉讼，而专利侵权诉讼又通常会导致并行的专利无效宣告程序，甚至发展至专利无效行政诉讼。可见，专利链接制度的引入可能对创新药企的专利稳定性产生影响，而且诉讼等重大情况也会影响企业的IPO战略。《意见》也提出要探索建立专利链接制度，同时规定了对挑战专利成功药品注册申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期，这一规定一方面可以激励仿制药企业进行专利挑战，另一方面也会增加原研药企业专利状态的不稳定性。

(四)知识产权许可的法律风险                                       
在自主研发和拥有专利以外，创新药企也会采取license-in(授权引进)方式获得实施相关专利和专有技术的许可，用于研发、生产和商业化原研药物。例如，根据百济神州招股书披露，百济神州的一款名为BGB-A317候选药物相关的三项美国专利的专利权人Ono Pharmaceutical Co和被许可方Bristol-Myers Squibb Co，正在与Merck & Co.就该三项美国专利进行侵权诉讼，被告在侵权诉讼中挑战了该三项美国专利的有效性。如果该三项美国专利的有效性被予以维持，而百济神州计划在美国生产、销售该药物，则其需向Bristol-Myers Squibb Co取得美国境内的分许可，或者如果百济神州计划在其他国家生产、销售该药物，则其需就三项专利在该国家的同族专利获得许可。知识产权许可可能直接来自于药物专利权人，也可能来自于具有分许可权限的药物专利被许可方。而来自知识产权许可合同的法律风险，可能严重制约创新药企的研发进程，甚至会使创新药企丧失临床候选药物的研发能力或法律权利。例如，如果专利权人为比较强势的跨国医药企业，有时在签署许可协议前，被许可方很难推动对专利权人相关专利的尽职调查，尤其是专有技术的尽职调查。而跨国企业内部关联公司之间的专利权属关系复杂，有可能专利权人是一家子公司，而许可协议签署方却是另一实体，如果许可协议中事先没有约定许可方授予许可的权利，就可能导致争议，甚至终止许可合同。另外，在实施专利的过程中很可能需要利用相关专有技术，如果许可协议中没有清晰约定专有技术许可或者没有详细列举专有技术清单，也可能产生商业秘密侵权争议等隐患。此外，如果创新药企在谈判时拿到的仅是大中华区权益，该候选药物在全球的开发进度和成功与否会决定其在中国市场的命运。如果该授权项目在国外由于资金、合作伙伴、内部规划等原因被终止，或者没有通过FDA或EMEA的批准，大中华区的项目也很可能会因此而受到影响。

(五)创新药企对第三方的依赖及相关法律问题
目前赴美上市的创新药企多数为“小而美”的精英化团队运营的中小型创新性企业，他们能够发挥小型企业的优势，充分与外部第三方合作，利用合同研究组织（CRO），受托生产企业（CMO）以及和跨国药企、研究机构的合作，充分借用自身的技术优势，提升公司的研发效率。不过，该种运营模式对于小型创新药企来说也是把“双刃剑”，在充分利用合作方的资金、产品、技术、市场等优势提升自身研发实力的同时，合作方及合作产品在法律方面的一些重大瑕疵、缺陷也可能会给创新药企带来巨大的法律风险。2016年5月26日，国务院出台了《药品上市许可持有人制度试点方案》，开始在10个省市开展上市许可持有人制度（MAH）试点，突破了以往的上市许可与生产许可的“捆绑制”。此次《意见》提出推动上市许可持有人制度全面实施，有利于总结试点经验，从制度上保证创新药企能以上市许可持有人的身份享有技术创新所带来的最终市场收益，极大的促进创新药企的研发动力。在上市许可持有人制度下，如果作为上市许可持有人的创新药企不具备相应生产资质，则须委托具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。CMO应当为依法设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品生产质量管理规范（GMP）认证证书的药品生产企业。申请人、持有人是药品上市许可的责任主体，承担药品全生命周期的安全性有效性保证义务，包括注册、生产、流通、监测和评价、质量追溯、信息公开等，虽然某些义务可以与生产企业进行约定，但最终责任应该由申请持有人承担。而如果受托生产企业未能遵守法律规定的生产设施检查要求和质量管理规范，或受到监管部门的处罚，将会给委托方（创新药企）带来严重的法律风险和法律责任，直接导致新药研发和生产进程受阻。这将要求创新药品持有人需要具备较强的风险承担和管控能力。

结语
创新医药研发产业是一个能够持续增长，潜力巨大的金矿，在国家鼓励创新的政策扶持下，已经迎来发展黄金期。而赴美IPO、获得国际资本市场的认可和资金支持，则会使中国创新药企获得更多加速研发的资源和力量，只要是在创新发展的过程中，充分重视有关法律风险和规避潜在的重大法律问题，在医药改革的大背景下，中国创新医药研发产业必将步入发展的快车道。在祝贺再鼎医药、百济神州这些新锐创新药企成功登陆纳斯达克并获得巨大成功的同时，我们也希望看到越来越多的中国创新药企借助境内外资本市场的力量，加快药品创新，让更多新药能够问世，造福中国乃至全球的患者，并真正实现中国从医药大国向医药强国的突破。
注：
[1] 参见http://quote.eastmoney.com/us/zlab.html?StockCode=zlab，最后访问日期：2017年12月5日
[2] 现名为“和记中国医疗科技”
[3] 参见http://quote.eastmoney.com/us/BGNE.html 和 http://quote.eastmoney.com/us/hcm.html?StockCode=hcm ，最后访问日期：2017年12月5日
[4] 《创新药价值评估初探–创新药行业深度研究之二》-兴证医药团队
[5] 参见https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1704292/000119312517290496/d358845d424b4.htm
[6] 例如 CELATOR(CPXX.O)公司 2016年3月15日宣布其研制的纳米新剂型抗癌药CPX-351在高危急性髓细胞白血病三期临床试验上取得了积极成果。CPXX临床试验结果显示，CPX-351与标准疗法相比，死亡风险降低31%，受此利好消息影响，股价单日暴涨432.1%。文章链接：中国制药网 http://www.zyzhan.com/news/detail/dy55489_p2.html
[7] 依照2017年版《外商投资产业指导目录》，“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”被列为《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》中的“禁止外商投资产业目录”。
[8] 汇发[2014]37号 《国家外汇管理局关于境内居民通过特殊目的公司境外投融资及返程投资外汇管理有关问题的通知》
[9] 如果创新药企的境内投资人是有着境内境外平行基金结构安排的人民币基金，该人民币基金的境内权益出境可以由其境外美元基金在境外认购开曼控股公司的同比例的股份，而人民币基金在境内投资权益退出（但通常情况下，人民币基金和境外美元基金的LP要相一致或具备关联关系，操作起来也会比较复杂）。
[10] 《国务院办公厅转发国家发展改革委商务部人民银行外交部关于进一步引导和规范境外投资方向指导意见的通知》，2017年8月18日发布。
[11] 根据《意见》和2017年10月9日上午10时国家食品药品监督管理总局(“CFDA”)药品医疗器械审评审批改革鼓励创新工作新闻发布会CFDA副局长吴浈就相关问题回答记者提问相关内容进行整理。

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