随着审评审批制度改革和鼓励创新的持推进以及《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（征求意见稿）》的相继出台，真实世界研究成为业界关注的焦点。
鉴于业界对真实世界研究的概念、设计原则、实施步骤和方法、数据分析与解读等尚缺乏清晰的认知。日前，经中国医药质量管理协会批准，由临床研究质量与评价专业委员会主办，博济医药承办的真实世界研究系列直播讲座重磅启动，该直播讲座旨在围绕真实世界数据和真实世界证据进行全面解读。
系列直播首场便邀请到了北京协和医学院基础学院研究员单广良为广大网友解读真实世界数据与证据、真实世界研究类型、分享真实世界研究设计实施、数据处理、统计方法以及真实世界数据的理性分析和解读。
以下是单广良教授直播内容整理。
真实世界（Real World）最早见于1993年Kaplan发表的关于雷米普利上市后评价研究。真实世界研究（Real World Study，RWS），就是起源于药物上市后评价的实用性临床研究。开始时是药物在临床实践中应用的进一步评价，对患者不加过多的筛选条件限制，干预措施接近临床实际场景，旨在评价药物在实际应用条件下的有效性、安全性和效果。
经过多年的发展和实践，对真实世界研究的定义逐步达成共识，有组织有计划地使用观察性研究方法，收集统一的临床及相关数据，对某一特定疾病的人群，或暴露在某一特定因素下的人群进行特定结局的评价，从而达到制定和完善临床决策和医保政策目的的一种研究方法。
传统临床试验对患者入排标准有严格限制，受试者同质性非常好，不过所得的疗效结果只能代表入选的患者，因此适用条件十分狭窄，适用范围外推受到限制；而真实世界研究有别于此的最大特点是真实，在最大程度上纳入大部分患者，也就是强调在实际临床环境下，对多重干预措施下所得结局事件进行评估，可以说十分忠实于临床实践原貌，为后续临床实践提供真实的证据。
因此，为了确保研究的“真实性”，在选择患者时应当连续入组，即无特定的开始和终止入组时间限制，而且对入选病例和病情等条件不设严格限制。只需要将不签署知情同意书，以及不适合参加本研究者（如病情过重，孕妇，并发症）排除在外即可，这样可以使得入选的患者能够最大可能地代表广大患者特征。
此外，真实世界研究是在常规的临床诊断和治疗环境下对疗效的观察和评价，应当允许医生应用常规临床诊治方法，而不像临床试验那样事先对治疗方法规定统一的执行标准。
但是，如果认为真实世界研究只能进行观察性研究，不能进行干预，那就走入了一个误区。其实，真实世界研究支持在临床实践中进行自然干预，根据情况灵活掌握，也可以适时采用一个小样本进行随机对照研究。
在真实世界研究过程中所产生的真实世界数据，强调是在真实的医疗环境中生成。数据的产生和收集过程与实际临床医疗实践保持较好的统一，且数量可大可小。
我国现有典型的真实世界数据包括：
- 区域医疗健康数据库
- 医院电子病历数据
- 医保数据
- 公共卫生调查与公共健康监测
- 出生/死亡登记数据
- 患者登记数据
高质量的数据是注册研究的基石，通常以网络数据库为基础，采用相同的标准化数据定义，汇交临床资料，即结构化数据。结构化数据是以相同、一致的格式存储变量（如人口学信息、药物列表、生命体征、生活方式等）的数据集。通常遵循固定数据模式，仅允许有限的值或格式，所以有时受到限制。
而非结构化数据不是由预先定义的数据模式排列的，也不是以固定记录长度的格式存储的。来自不同的格式，如图像、音频、视频或非结构化文本。这部分数据非常大，占可用数据的95%。但是从历史和习惯来看，研究人员一直关注结构化数据和分析，忽略了非结构化数据。
真实世界数据应用面临的主要问题就在于这些非结构化的数据。由于医疗大数据质量参差不齐，且分散在各个角落，形成数据孤岛，同时严重缺少科学实用的分析计划和分析能力，因此对于如何从医疗大数据中挖掘价值显得无从下手。
因此在医疗大数据管理过程中，命名系统、数据采集、汇交时间和入排标准应当统一，同时确保数据完整性，以及各中心和各时点间数据一致性。此外，还应当对数据质量进行人性化评估，以及对数据进行逻辑检查和盲法清洗。
此外，还需要特别注意样本量大小与预期效果的关系。一项研究设计的严谨性和样本量与预期效果的大小成反比。效果越小，所需研究设计要求越严谨，样本量要求越大。
首先做到标准统一。真实世界研究一再强调对患者进行自然观察，不过由于研究涉及的医院十分广泛，因此必须做到诊断标准和疗效标准统一，医院之间使用标准存在差别会对结果产生直接影响。
此外，由于真实世界研究通常周期十分漫长，因此在设计方案时候应当充分考虑确保患者能够坚持定期随访。根据疗效出现和处方时间确定随访间隔，尽量减少失访。一旦发生失访和患者退出，应当如实记录。至于失访和退出是否与研究有关系，不要强行判断和简单删除，建议待研究结束后再做归因分析。
真实世界研究中患者招募和定期随访是注册研究成败的关键，应当采取措施并建立程序，促使研究人员和患者对研究保持兴趣，保证患者持续参与研究。
- 了解疾病的临床特征和治疗效果全貌
- 评估临床医生遵循指南的现状和更新需求
- 评估不同医疗中心的医疗质量
- 评估治疗措施综合效益
- 国家医药和医保在政策制定的依据
- 上市药品和医疗器械有效性和安全性的再评价
- 国际多中心注册研究可使医生和管理者对国家间疾病特征和医疗质量进行比较
从个人经验到循证医学证据，从随机对照研究到真实世界研究，评价哪种治疗模式好或不好，都是不全面的。我们应该把这几种治疗模式融为一体，为患者提供最好的服务，而不应该片面强调哪一种治疗模式不好。对于某些疾病，我们可能需要遵循循证医学证据。对于某些治疗，可能需要参考真实世界研究数据。对于某些少见的疾病，我们可能更注重个人经验。所以，医生可以在不同的情况下，将上述方法有机整合在一起对患者进行个性化治疗。
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必须要有足够多的患者；患者的入排标准应尽可能减少限制，否则患者的全貌就会打折扣，研究的真实性就会受到影响；
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| O: Outcomes
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| S: Study design
研究设计和统计分析计划应当从临床实际出发，以患者为中心（patient-centred），既要顾及临床实践的现实环境，又要取得有力证据；
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| T: Time span
真实世界研究实施的时间跨度大，应确保将长期随访中可能遇到的相关问题和因素进行充分考虑，并制定相应方案；
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| E: Electronic medical record system
研究涉及大数据，必须有电子病例系统才能将结构化数据进行有效收集和加工；
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| R: Result analysis and interpretation
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