2015年6月，FDA颁布了最终指导文件“Guidance for Industry – Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”。文件已经发布便引起了广泛讨论，到底仿制药的外形差异会不会影响其安全性和有效性？这个问题似乎还没有定论。日前，美国仿制药协会（GPhA）发表文章质疑FDA关于仿制药物理属性的指导文件。

自2013年以来，FDA便起草指导文件，号召仿制药公司控制其产品与参比制剂在大小、形状、气味、重量、表面积等方面的差异，从而尽量让仿制药在物理属性上与参比制剂相似或相同。FDA在其最终指导文件中提到了病人的依从性，并指出片剂的大小和形状会影响病人的吞咽，进而影响病人服药的依从性。另外，FDA也在药师和病人中开展了一项调查来揭示仿制药物理属性尤其颜色的差异对服药依从性的影响。研究表明在仿制药物理属性有所差异的情况下，病人很可能会停止用药，从而出现临床安全问题，危害公共健康，增加医疗开支。

然而，GPhA在文章中引用了1984年的Hatch-Waxman修正案，法案规定仿制药需确保与参比制剂拥有相同的活性成分、生物等效性和标签信息。因此FDA有权确保仿制药的安全性和有效性。但同时，法案允许仿制药与参比制剂有差异，比如在生产方法和成分等方面。FDA无权拒绝与参比药存在物理差异的仿制药申请。指导原则将仿制药必须模仿参比药的大小和形状作为前提并没有法律依据。除非FDA提出科学依据证明仿制药的物理差异会导致安全性和有效性问题，否则这项指导原则就超越了FDA的法律权限。

文章同时指出，在某些情况下，仿制药生产商由于专利保护问题，不得不生产和参比制剂大小、配方不同的仿制药。而这些大小、形状方面的差异并不一定如指导文件中所述会引起安全问题。

GPhA质疑FDA将指导草案当做“实际法规”来运用。比如FDA不管仿制药外形差异的大小，直接拒绝了一些公司的受控通讯请求（Controlled Correspondence inquires）。另外指导文件所提出的标准，让某些原研药厂可以钻空子，利用一些物理属性差异，比如片剂刻痕的差异来阻止或延缓仿制药的上市。

到底仿制药的外形差异会不会影响其安全性和有效性？这个问题似乎还没有定论。