什么是DMF？

Drug Master File（DMF）即“药物档案”，是持有者（Holder）递交给FDA的机密资料，具体涉及一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细信息。FDA将DMF分为5个类别：

·Type I生产地点、厂房设施、操作步骤和人员（已废止）

·Type II 原料药、原料中间体及生产过程中使用的物料，或制剂

·Type III 包装材料

·Type IV 辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料

·Type V FDA认可的参考信息（申报前必须先与FDA商议，否则不予受理）

所有归档的DMF被录入FDA的DMF数据库，FDA每季度会更新DMF数据库，公众可以下载查询备案的DMF列表（Excel和ASCII格式）。数据库中的DMF有4中状态：

·“A” = Active，表示该DMF未被终止，处于活跃状态；

·“I” = Inactive，表示该DMF已被持有者或FDA终止，处于非活跃状态；

·“P” = Pending，表示该DMF等待行政审核；

·“N” = Number not assigned， 表示该DMF由于撤销等原因未分配编号。

截至2015年1季度，FDA共收录了29222例DMF，其中活跃状态的DMF有13739例，占总数的47%。而活跃的DMF中，Type II（原料药）最多，占了总数的7成。

DMF备案制其实相当于DMF持有者、用户与FDA间的一种保密协议，当用户需要向FDA递交药品申请（包括IND、NDA、ANDA、其他DMF、出口申请或以上文件的修订和补充），只需在申请中附上DMF持有者的授权书，FDA就可以在评审过程中对涉及的DMF进行考察，这样既实现了DMF中的信息对用户保密，又不影响用户的FDA申请。

如何进行DMF的初次递交？

DMF递交资料应包含如下信息：

·传送函（Transmittal letter）

·行政信息（Administrative information）

·技术信息（Technical information）

其中技术信息需要用CTD格式编写，随着FDA申报材料无纸化，用户可以选择两种电子申报途径：

·电子申报通道（Electronic Submission Gateway/ESG），申报中心选择“CDER”，申报类型选择“eCTD”。

·物理存储媒介（CD-ROM，DVD或USB），申报资料以eCTD格式存储于上述媒介，寄到以下地址：

DMF进入FDA的数据库后，便进入行政审核阶段（2-3周），此时的DMF是 “Pending”状态， 如果审核发现提交的资料不完整，持有者需要对信息进行补充。行政审核完成后，DMF变为“Active” 状态，同时持有者会收到FDA的告知书（告知DMF类型，DMF号等）和一份持有者责任书。持有者义务主要包括如下几个方面：

·指定DMF驻美代理人（Agent）

·向用户提供授权书（Letter of Authorization/LOA）

·及时向用户报告DMF变更

·提交DMF年报（Annual Report）

·DMF的转让

·DMF的关闭

至此，DMF备案过程结束。

DMF如何评审？

DMF不存在“批准”与“不批准”的问题。DMF的申报只是单纯的备案过程。事实上，对于大部分备案的DMF，FDA从未审阅过。只有在DMF在用户的申请中被引用的情况下，FDA才会审核DMF以及该DMF的修正。

评审过程中如果需要额外信息，评审人员会向DMF持有人发信索取。如果DMF的信息不能支持用户的申请，会发信通知DMF持有人和制剂申请者（具体缺陷细节向申请者保密）。除了用于支持ANDA的II 类DMF， 其他类DMF会收到FDA的缺陷信（Deficiency Letter /DEF）。DMF持有者在收到缺陷信后，须对缺陷进行修正回复，并告知受影响的申请者。当制剂申报者修正材料完整以后，FDA会开始审查修正资料，包括其中的DMF修正回复。DMF评审基本合格后，FDA开始DMF持有者进行现场检查。

2012年10月1日以后，根据新的仿制药付费法案（GDUFA / Generic Drug User Fee Amendments），用于支持ANDA的II 类DMF需要进行完整性评估（Completeness Assessment, CA），关于这部分内容，作者会在下期的药闻药事中详细介绍，欢迎关注！