体内生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段。随着BCS 概念的提出和不断得到论证，越来越多的监管机构开始考虑并接受基于BCS 的生物等效性豁免，特别是中国国家局刚刚发布的  ，更是激起了中国药企的学习的热情。我们了解一下最具权威性的FDA、WHO 和EMA 的指导原则。

一、指导原则发布的历史

监管机构将BCS 应用于生物等效性豁免最早可追溯到1995 年。美国FDA 最早对原料药进行BCS 分类，目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究。当时，仅仅是上市后制剂的变更才考虑应用BCS 分类豁免生物等效性研究。

随着对BCS 了解的不断加深，基于BCS 的生物等效性豁免的应用范围也得以拓宽。2000 年8 月，FDA 发布了将BCS 应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则。随后，其他监管机构开始接受这一理念并发布了相应的指导原则，例如WHO 于2006 年发布的Technical Report SeriesNo．937，其中Annex 7 和Annex 8 引入了基于BCS 的生物等效性豁免，EMA 于2010 年发布的生物等效性研究指南也引入了类似内容。

二、BCS 和基于BCS 的生物等效性豁免

1、什么是BCS

BCS 全称为biopharmaceutics classification system，国内一般译作生物药剂学分类系统，是根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。对于口服固体速释制剂而言，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度这3 个方面基本决定了药物在体内的吸收速度和程度。根据FDA指导原则的定义，原料药按照BCS 可分为以下几类: BCS Ⅰ: 高溶解性-高渗透性; BCS Ⅱ: 低溶解性-高渗透性; BCS Ⅲ: 高溶解性-低渗透性; BCS Ⅳ: 低溶解性-高渗透性。

2、什么是基于BCS 的生物等效性豁免

制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证，但是如果体外研究能够充分证明体内性能无差异，那么可以豁免此项研究。

对于特定剂型，在符合某一标准时，BCS 可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的工具，这就是基于BCS 的生物等效性豁免的定义。

三、内容对比和分析

本文首先比较的就是上述3 个指导原则所适用的注册范围。然后，根据基于BCS 豁免生物等效性研究应考虑的因素，比较它们之间在重点概念、测定方法和评判标准等重要内容上的异同。

由于FDA，EMA 和WHO 各自指导原则关注的因素基本一致，主要包括以下方面:对药物治疗指数的风险评估、剂型、原料药的BCS 分类、制剂的溶出度、辅料和豁免标准。

1、适用的注册类型

FDA，WHO 和EMA 3 个监管机构对于基于BCS 的生物等效性豁免的适用注册范围基本一致，FDA: ① IND，NDA 过程中的变更。② 仿制药申请。③ 批准上市后的变更。WHO: ① 多来源( 仿制) 药申请。② 上市批准后变更。EMA: ① 原研药研究过程中的变更。② 仿制药申请。③批准上市后的变更。需要说明的是，WHO 不接受新药的申请。

2、关于风险评估的规定

发布时间最早的FDA 指导原则中没有引入风险评估概念。WHO 和EMA 在放宽BCS 分类豁免范围的同时，引入了风险评估概念。需要风险评估的主要方面包括: 适应症、治疗指数、BCS 分类、剂型和辅料等，有时仅需考虑某一方面，有时则需综合考虑。

FDA

尽管FDA 没有明确提出风险评估的概念，但是在治疗指数和辅料等方面体现了对风险评估的考虑。

WHO

WHO 的风险评估体现在对临床的风险利益评估和对豁免BCSⅡ和Ⅲ类的风险评估。

临床的风险利益评估: 对于公共健康和个体患者来说，只有当豁免生物等效性研究的潜在益处大于其错误结论及其后果引起的风险时，生物等效性豁免的申请才能被通过。

对于符合豁免条件的含BCSⅡ类活性成分的仿制药: 如果Cmax是表征药物疗效的关键指标，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。

对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药: 一般地，当药物的吸收程度较低( 特别是当Fabs ＜ 50%) 时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收机制服从诱导/竞争机制时，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。

EMA

对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险，例如需考虑特定吸收部位、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的风险、辅料的风险和治疗学风险等。

3 、关于剂型的规定

在基于BCS 的生物等效性豁免的适用剂型上，FDA，WHO 和EMA 的规定基本一致，即豁免仅适用于口服固体速释制剂。但是，口服固体速释制剂涵盖范围较为宽泛，因此监管机构对涉及剂型的具体问题作出了进一步的规定，各自侧重方面并不完全相同。

FDA

提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂，不包括口腔内吸收的剂型，如含片和舌下片。未提及内容: 是否必须为发挥全身治疗作用的制剂; 口腔崩解片、分散片的适用性; 复方制剂的适用性。

WHO

提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂; 复方制剂按“最差条件”进行试验，例如阿莫西林和克拉维酸。克拉维酸属于BCSⅢ类，阿莫西林属于BCSⅠ类，那么复方制剂就应按BCSⅢ类要求进行试验。未提及内容: 是否必须为发挥全身治疗作用的制剂; 口腔内吸收的剂型的适用性，如含片和舌下片; 口腔崩解片、分散片的适用性。

EMA

提及内容: 适用剂型为口服固体速释制剂; 必须为发挥全身治疗作用的制剂; 对于口腔分散片或口腔崩解片，应排除口腔吸收; 适用于速释型复方制剂，条件是复方中的所有活性成分都属于BCS 分类Ⅰ或Ⅲ，并且辅料符合章节IV．2 的要求。未提及内容: 无。

4 、关于原料药BCS 分类的定义

(1)关于高溶解性的定义

与FDA 相比，WHO 和EMA 的意见一致，都放宽了高溶解性的定义，这使得一些原本按FDA 规定不在BCSⅠ范围之内的药物被划入BCSⅠ类。在数据来源和测定方法上，3 个监管机构的要求基本一致，但具体要求上详略有别。

FDA

FDA 对于高溶解性的判断标准为:单次给药的最大剂量能溶解在≤250 mL 的pH 1 ～7.5 的37 ℃ 水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。

选择250 mL 作为剂量与溶解度的比值是因为在制剂的生物等效性研究中，规定受试者服药时用250 mL 水送服，如果最高规格的制剂能够在不依赖生理pH 值的情况下完全溶解在250 mL 水中，那么原料药的溶解度就不会成为阻碍该药物在小肠中吸收的因素。

为便于准确判断，应绘制原料药的pH-溶解度曲线。为准确测得pH 1 ～ 7.5 范围内的溶解度曲线，应选择多个pH 条件，一般以原料药的离子化特性为依据来决定pH 值的个数，例如，当药物的pKa为3 ～ 5 时，药物的溶解度应在pH = pKa，pH =pKa + 1，pH = pKa －1，pH = 1 和pH = 7.5 处测定。

每个pH 值至少测定3 次，根据结果偏差情况，可适当增加测定次数。溶解度测定方法推荐采用摇瓶法，其他方法如酸碱滴定法，若可证明该方法可测定原料药的平衡溶解度，也可接受。测定时，溶液温度应保持在( 37 ± 1) ℃。测定用溶液可选择USP 收载的缓冲液，也可用其他缓冲溶液，在每次测定前后都应对缓冲液的pH 进行测定。缓冲液中药物浓度的测定方法应符合含量测定的一般要求，并且应能够将药物与它的降解产物区分开来的能力。由于pH或缓冲液成分造成原料药降解的情况，应随其他的稳定性数据一起递交。

WHO

WHO 对FDA 关于高溶解性的定义作了修订，新定义为: 单次给药的最大剂量能溶解在≤250 mL 的pH 1.2 ～ 6.8 的37 ℃水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。变化之处在于pH 的低限由FDA 规定的1 增至1.2，高限则由7.5 降至6.8。WHO 对这一调整的解释是，FDA 指导原则发布之后的科学研究和论文表明pH 1.2 ～ 6.8 的范围更合适。

WHO 对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA保持一致。

EMA

EMA 同样对FDA 的定义作了修订，修订后的内容与WHO 的定义基本一致，即: 单次给药的最大剂量能溶解在≤250 mL 的pH 1 ～ 6.8的37 ℃水溶液中，即认为该原料药属于高溶解性。

EMA 对于pH-溶解度曲线的测定要求与FDA基本一致，但在选择pH 个数上存在一些差异。EMA 要求应至少在pH 1 ～ 6. 8 范围内的3 份缓冲液中进行测定( pH 最好为1. 2，4. 5 和6. 8) ，并且如果pKa 在规定的pH 范围内，还应在pKa 条件下进行研究。另外，EMA 建议采用EP 收载的缓冲液。

FDA，WHO 和EMA 对于高溶解性的定义和测定方法方面的差异见表1。

(2)关于原料药高渗透性的定义

与FDA 相比，WHO 和EMA 的意见一致，都放宽了高渗透性的定义，这使得一些原本按FDA 规定不在BCSⅠ范围之内的药物被划入BCSⅠ类。例如，根据WHO 和EMA 的规定，原本属于BCSⅢ的对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、别嘌醇、拉米夫定和异丙嗪，可以划入BCSⅠ类。

在数据来源和测定方法上，3 个监管机构的要求基本一致，但具体要求上详略有别。

FDA

FDA 对于高渗透性的判断标准为:制剂口服后吸收程度≥90%，即认为该原料药属于高渗透性。

通透性的分类标准以药物在人体内的吸收程度( 吸收分数，而不是系统生物利用度) 为间接依据，以测定穿透人体肠壁的量为直接依据。测定方法分为两类，第一类为人体内的药代动力学研究，包括质量平衡法和以静脉给药为对照的绝对生物利用度法; 第二类为肠壁渗透性研究，包括人体内肠灌注试验、动物模型的体内或在体肠灌注试验、人或动物组织切样体外渗透性试验、体外表皮细胞培养渗透性试验。

一般情况下，在没有资料表明药物在胃肠道不稳定的情况下，以人体内质量平衡研究结果或者绝对生物利用度为依据。而当运用肠壁渗透性研究结果为依据时，例如人体内肠灌注试验，应证明方法的适用性，包括采用已被证明吸收程度代表低吸收( 如＜ 50%) 、中等吸收( 如50% ～ 89%) 、高吸收( ≥90%) 的模型药物对方法进行验证。同时，对于被动转运的药物，应限制使用非人体的渗透性试验结果为判据。

WHO

WHO 对FDA 关于高渗透性的定义作了修订，新定义为: 制剂口服后吸收程度≥85%，即认为该原料药属于高渗透性。吸收程度由FDA 指导原则中的90% 放宽至85%，其原因是FDA 指导原则发布之后的科学研究和论文表明将吸收程度放宽至85%更合适。

WHO 测定渗透性的方法与FDA 指导原则基本一致。

EMA

EMA 同样对FDA 的定义作了修订，修订后的内容与WHO 的定义基本一致，即: 制剂口服后吸收程度≥85%，即认为该原料药属于高渗透性。EMA 强调渗透性依据应来自人体研究，规定应根据可靠的人体研究，合理证明药物的完全吸收情况，推荐方法为绝对生物利用度或质量平衡研究。在应用质量平衡研究时，EMA 给出了比FDA 更为具体的要求。当使用质量平衡研究数据来支持完全吸收情况时，如果将代谢物纳入吸收量计算，必须确保该代谢物是在吸收后才形成的。

除上述等人体研究作为直接证据之外，EMA也接受某些研究可以作为渗透性的支持性证据。如果有报道能证明某药物的溶液剂和固体剂型在口服后生物等效，就可以作为支持高渗透性的证据，因为这个研究结果提示处方因素对于吸收限制的影响可以忽略不计。另外，经充分论证的体外渗透性研究( 采用标准模型药进行论证) 结果也可以作为体内数据的支持性依据。EMA 没有指出具体的体外渗透性研究方法。FDA，WHO 和EMA 对于高渗透性的定义和测定方法方面的差异见表2。

5 、关于制剂溶出度测定方法的要求

FDA

采用USP 规定的第一法装置( 篮法) 100r·min^－1，或者第二法装置( 桨法) 50 r·min ^－1，在体积≤900 mL 的下列每种溶出介质中测定溶出度: pH1. 0 ～ 1. 2 的0.1 mol·L^－1 HCl 或符合USP 的无酶人工胃液、pH 4.5 的缓冲液、pH 6.8 的缓冲液或符合USP 的无酶人工肠液。对胶囊剂或用明胶包衣的片剂，可用含酶的人工胃肠液。

对每种制剂应至少测定12 片( 或粒) 。取样点应尽可能多，以便充分反映溶出曲线( 例如10，15，20， 30 min) 。采用f2因子计算试验制剂与对照制剂的溶出曲线相似程度。但是，当试验制剂与对照制剂在上述3 种溶出介质中15 min 内的溶出量≥85% 时，就不再需要进行溶出曲线比较。

WHO

WHO 除了在桨法的转速和溶出介质的温度要求上与FDA 不同之外，其他方面皆保持一致。

WHO 将浆法的转速由FDA 规定的50 r·min ^{－ 1} 放宽至75 r·min ^{－ 1}。FDA 未规定溶出介质的温度，WHO则要求溶出介质的温度为( 37 ± 1) ℃。在溶出曲线的对比方法和判断标准上，WHO 与FDA 保持一致。FDA 指出了15 min 溶出量≥85%的情况与30 min 溶出量≥85% 的情况相比，可以不再要求进行溶出曲线对比，WHO 进一步在指导原则中为这两种情况起了新名称: 在上述3 种溶出介质中，如果15 min 内的溶出量≥85%，定义为非常快速溶出; 如果30 min 内的溶出量≥85%，定义为快速溶出。

EMA

EMA 除了对溶出介质的温度有明确要求外，其他方面与FDA 保持一致，特别是浆法转速，EMA 和FDA均为50 r·min ^-1，比WHO 的75 r·min ^－1更为苛刻。EMA 超出FDA 和WHO 的要求: 在选择溶出介质时，除上述3 种介质外，可能还需要在原料药最低溶解度的pH 条件下进行额外的研究; 不得使用任何表明活性剂; 建议对试验制剂和对照制剂的一个以上批次进行研究。

在溶出曲线的对比方法和判断标准上，WHO 与FDA 和WHO 保持一致。EMA 同样提出了FDA 未曾给出的非常快速溶出和快速溶出的定义，内容与WHO保持一致。

6 、关于辅料的规定

基于BCS 的生物等效性豁免，其理论依据是原料药溶解性、渗透性和制剂溶出度很大程度上决定了口服固体速释制剂的吸收速度和程度。但是，某些辅料可能影响药物的体内吸收，却无法从体外溶出反映出来。因此，基于BCS 的生物等效性豁免，除了考虑上述3 种因素外，也必须将辅料纳入考察范围。

FDA，WHO 和EMA 在各自指导原则中对辅料均作出了相应要求，由于FDA 仅将豁免范围设为BCSⅠ类，而WHO 将豁免范围扩大到BCSⅡ和Ⅲ类，EMA 将豁免范围扩大到BCSⅢ类，因此对于辅料的要求也相应不同。

FDA

通常，使用经FDA 批准的用于口服固体速释制剂的辅料，不会引起BCSⅠ类药物的吸收问题。但是，如果处方中使用了新辅料或者辅料用量超过常量许多时，应论证辅料不会影响药物的生物利用度，一般以药物的溶剂为对照获得生物利用度来分析判断。某些辅料用量较大时，如表面活性剂( 如聚山梨酯-80) 和甜味剂( 如甘露醇、山梨醇) ，可能会引发问题，应与审评人员沟通。

WHO

作为一般原则，仿制药与对照药中辅料的组成越接近，基于BCS 原则作出错误BE 豁免的风险就越小。应论证仿制药中的辅料不会导致仿制药与对照药在吸收过程的差异，也不会由于相互作用而影响药物的药代动力学特性。一般可以通过以下方法论证: 在辅料种类方面，仿制药辅料与对照药一致，或者与已在ICH成员国上市的同品种仿制药一致。在辅料用量方面，仿制药辅料含量应与对照药相近，或者是该类剂型的常规用量。对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药，一般情况下，当药物的吸收程度较低( 特别是当Fabs ＜ 50%) 时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收过程服从诱导/竞争机制时，需要对辅料的定性和定量组成作详细评估———偏离对照药越多，作出不适当的豁免决定的风险就越大。

对于符合豁免条件的含BCSⅡ类活性成分的仿制药，应对处方中所用表面活性剂的类型和用量进行严格的评估。

EMA

一般情况下，应使用常规用量的常用辅料，考虑并说明辅料对生物利用度或溶出度的作用。对于BCS Ⅰ原料药的制剂，尽管辅料不太可能对生物利用度造成影响，但若无证据排除这一影响，仍然建议试验制剂使用与对照制剂用量相近的相同辅料。对于BCS Ⅲ原料药的制剂，为了排除对膜转运体影响的不同，应采用与对照制剂定性相同定量相似的辅料。

对于可能影响到生物利用度的辅料( 如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠或其他表面活性剂)，应了解其对胃肠蠕动、与药物的相互作用、渗透性、与膜转运体之间的相互作用，并在试验制剂和对照制剂中应具定性和定量的等同性。

7 、关于基于BCS 的生物等效性豁免的适用标准

FDA，WHO 和EMA 对于应用基于BCS 豁免生物等效的判定条件存在着较大的差异，FDA 的指导原则发布时间最早，也最为保守。不过2014年做了更新，相对开始开放了。WHO 的发布时间虽早于EMA，但判定条件却似乎更为开放。

FDA

① 不属于治疗指数窄的药物。

② 制剂为口服固体速释制剂，不包括口腔内吸收的药物，如含片和舌下片。

③ 原料药属于BCS Ⅰ类。

④ 制剂能够快速溶出，即该制剂在3 种不同pH 的溶出介质中( pH1.2，pH 4.5 和pH 6.8 标准溶出介质) ，以桨法( 50r·min ^－1 ) 或篮法( 100 r·min ^－1 ) ( 体积≤900 mL) ，在30 min 内的溶出量≥85%。

⑤ 辅料应使用FDA 批准的用于口服固体速释制剂的辅料。如含有新辅料或原辅料用量超常多时，应论证辅料不影响药物的生物利用度。某些辅料用量过大时，如表面活性剂( 如聚山梨酯-80) 和甜味剂( 如甘露醇、山梨醇) 可能会引发问题，需与审评人员沟通。

WHO

① 根据药物的治疗指数和临床适应症作出错误的豁免生物等效性研究决定的风险。

② 制剂为口服固体速释制剂。

③ 原料药可以为BCSⅠ、Ⅱ和Ⅲ类，但对应的制剂溶出度要求不同:

a: 原料药为BCS Ⅰ类: 制剂符合快速溶出的要求，即在pH 1． 2，pH 4． 5 和pH 6． 8 的标准溶出介质中，以桨法( 75r·min ^－1 ) 或篮法( 100 r·min ^－1 ) ( 温度37 ℃，体积≤900 mL) ，在30 min 内的溶出量≥85%。试验制剂与对照制剂的溶出曲线比较，f2 ＞ 50。若试验制剂与对照制剂在上述溶出条件下，15 min 内的溶出量≥85%，可认为是极快速溶出制剂，不再需要比较溶出曲线。

b: 原料药为BCS Ⅲ类: 若试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂，即在pH 1.2，pH4. 5 和pH 6. 8 的标准溶出介质中，以桨法( 75r·min ^{－ 1} ) 或篮法( 100 r·min ^{－ 1} ) ( 体积≤900 mL) ，在15 min 内的溶出量≥85%。这种情况下，可以考虑豁免生物等效性研究。一般情况下，在进行资料审评( 比如特定部位吸收、吸收部位的抑制/竞争、辅料以及治疗风险) 时，对BCS Ⅲ类原料药的制剂做出豁免生物等效性研究结论的错误风险高于BCSⅠ类。

c: 原料药在pH 6． 8 溶液中具有较高溶解性但在pH 1. 2 或pH 4. 5 溶液中溶解性差的制剂( BCSⅡ中的弱酸性化合物) 。BCS Ⅱ中有一些弱酸性化合物原料药同时符合以下条件时，可以考虑豁免生物等效性研究:

( i) 在pH 6. 8 溶液中具有较高溶解性，即单次给药的最大剂量能溶解在≤250 mL pH6. 8 缓冲液中。

( ii) 制剂应符合pH 6. 8 条件下的快速溶出，即在pH 6. 8的标准溶出介质中，以桨法( 75r·min ^{－ 1} ) 或篮法( 100 r·min ^{－ 1} ) ( 体积≤900 mL) ，在30 min 内的溶出量≥85%。

( iii) 在pH 1. 2，pH 4. 5和pH 6. 8 的标准溶出介质下，试验制剂与对照制剂的溶出曲线比较，f2 ＞ 50。对于此类仿制药，应对处方中所用的表面活性剂辅料的类型和用量进行严格的评价。

④ 辅料不应导致试验制剂与对照制剂在吸收方面的差异( 如对胃肠道运动或转运过程的影响) ，也不应因相互作用而影响活性药物的药代动力学特性。

EMA

① 全身性作用的口服固体速释制剂，对于口腔分散片或口腔崩解片，应排除口腔吸收。

② 原料药不同BCS 类别及制剂的溶出度要求:

a: 原料药为BCS Ⅰ类: 制剂符合快速溶出的要求，即在pH 1. 2，pH 4. 5 和pH 6. 8 的标准溶出介质中，以桨法( 50r·min ^{－ 1} ) 或篮法( 100 r·min ^{－ 1} ) ( 体积≤900 mL) ，在30 min 内的溶出量≥85%。试验制剂与对照制剂的溶出曲线比较，f2 ＞ 50。若试验制剂与对照制剂在上述溶出条件下， 15 min 内的溶出量≥85%，可认为是极快速溶出制剂，不再需要比较溶出曲线。

b: 原料药为BCS Ⅲ类: 若试验制剂与对照制剂都是极快速溶出的制剂，即在pH 1. 2，pH 4. 5 和pH 6. 8 的标准溶出介质中，以桨法( 50 r·min ^{－ 1} ) 或篮法( 100r·min ^{－ 1} ) ( 体积≤900 mL) ，在15 min 内的溶出量≥85%。这种情况下，可以考虑豁免生物等效性研究。一般情况下，与含BCSⅠ类的制剂相比，应更为谨慎地审查含BCS Ⅲ的制剂豁免生物等效性研究的风险。( 比如特定部位吸收、与吸收部位转运蛋白相互作用的风险、辅料组成以及治疗风险) 。

③ 辅料:对于BCS Ⅰ和BCS Ⅲ原料药，应使用常规用量的常用辅料。对于可能影响到生物利用度的辅料( 如山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠或其他表面活性剂)，应了解其对胃肠蠕动、与药物的相互作用、渗透性、与膜转运体之间的相互作用，在试验制剂和对照制剂中应具定性相同、定量相似。

④ 对于速释复方制剂，复方中所有活性药物成分都应属于BCS Ⅰ或BCS Ⅲ，并符合相关上述条件。辅料应符合上述条件。

四、在进行基于BCS 的生物等效性豁免研究时，应考虑下列因素

根据对FDA，WHO 和EMA 各自指导原则的比较结果，不难发现它们的基本理念一脉相承，都源于Amidon 等提出的BCS 理论，因此它们所规定的豁免原则和评价因素也相应地保持基本一致。不同点在于它们豁免标准存在较大差异，FDA 偏保守，WHO偏开放，EMA 居中。出现差异的原因可能是多方面的，例如公布时间在后的，能够获得新的研究成果，对原理论作出修订; 不同监管机构之间对风险评估的态度不一，有的保守些，有的开放些。综合上述比较的结果，我们建议在进行基于BCS 的生物等效性豁免研究时，应考虑下列因素。

1、风险评估

风险评估建议从3 个方面入手: 对药物适应症和治疗指数的评估、对可能影响生物利用度的多晶型、辅料和生产工艺的评估、对特定的药代动力学人群差异的评估。

当准备为某药物申请基于BCS 的生物等效性豁免时，首先应了解它在申请国的适应症和治疗指数情况。有时候同一种药物在不同国家的适应症不一样，引入的风险也不一样，例如，在一些国家，阿莫西林主要用于轻度至中度上呼吸道、尿路或其他部位感染的非卧床患者的治疗，而在另一些国家，阿莫西林可能用于威胁生命或重度感染的治疗，如果生物等效性结论错误，会使患者面临极大的风险。对于治疗指数窄的药物，几乎所有的指导原则都认为基于BCS 的生物等效性豁免不适用这类药物，但对于治疗指数窄的定义，则需要向申请国的监管机构确认。

应关注原料药晶型、辅料或生产工艺对生物利用度的影响，对这些因素造成的作出错误豁免决定的风险进行评估，并进一步地与监管机构进行沟通。

有些药物存在特定的药代动力学人群差异，例如种族差异、细胞色素P450 酶系统的多态性等，对于这类药物采用基于BCS 的生物等效性豁免，需要审慎对待，建议咨询监管机构。

2、剂型

目前适用的剂型仅为发挥全身作用的口服固体速释制剂，不适用于缓释制剂和口腔内有吸收的制剂，如含片和舌下片。对于口腔崩解片和分散片等这些剂型，一般情况下，当排除了口腔吸收时，可能适用，建议咨询申请国的监管机构。对于口服固体复方速释制剂是否适用的问题，由于FDA 未作规定，WHO 采用“最差条件”原则，而EMA 的要求较为模糊，因此对于此类制剂的豁免要求，建议咨询监管机构。

3、原料药的BCS 分类

关于高溶解性和高渗透性的定义，FDA 与WHO 及EMA 存在较大的差异。FDA 较为保守，WHO 和EMA 则较为开放，这导致了有些按FDA 规定不属于BCSⅠ的药物，按WHO 或EMA 的规定，可能就属于BCSⅠ类药物。这一点对于某些药物能否豁免非常重要，因此，建议研究者根据所在申请国监管机构的测定方法来判断原料药的溶解性和渗透性。在引用文献数据时，考虑数据来源的适用性，例如渗透性，应关注剂量规格、特定的药代动力学人群差异( 比如细胞色素P450 酶系统的多态性) 等问题。

需要格外关注的是，FDA 仅规定BCSⅠ能够申请豁免，而WHO 和EMA 不但放宽了BCSⅠ的界定标准，而且允许符合特定条件的BCS Ⅲ申请豁免，WHO 甚至允许部分BCS Ⅱ申请豁免。因此，当某个药物不在BCSⅠ范围内时，不意味着不能申请豁免，而是需要更多的关注豁免的理由、风险和监管当局的态度。

对于溶解性的判定，所有的指导原则都没有提到原料药晶型问题，而这个因素关乎物质的溶解性能，因而在溶解性的判定上引用文献或某些指导原则的资料是存在一定风险的，建议以实测数据为依据。根据高溶解性的定义，测定可能有另一种方法，即根据说明书上的单次给药的最大剂量，将该剂量的原料药分别投入到pH 1 ～ 6.8 的250 mL 的37 ℃水溶液中，观察它们能否在这些溶液中溶解，如果都能溶解则证明是高溶解性。不建议使用这种方法，因为与绘制pH-溶解度曲线相比，这种方法无法直观地观察溶解度与pH的关系，可能遗漏一些特殊情况，例如溶解度与pH 为非线性的关系，从而导致错误地划分溶解性的类别。

4、制剂的溶出度

溶出度可能存在争议的问题是样品的批次、溶出介质的温度、是否需要在原料药溶解度最低的pH条件下进行溶出度试验、桨法的转速。对于样品的批次，FDA和WHO 没有明确规定，EMA 则要求一个批次以上，建议应采用具有代表性的生产批样品进行试验，一个以上的批次不是过分的要求，确保风险降至最低。对于溶出介质温度，FDA 未作规定，WHO 和EMA 则明确要求控制在( 37 ± 1) ℃，对于研究者而言，建议控制在( 37 ± 1) ℃。对于是否需要在原料药溶解度最低的pH 条件下进行溶出度试验，仅EMA 对此提出了要求，但未给出充分的理由，因此如果在欧盟申报，建议进行此项研究。对于桨法的转速，WHO 规定75 r·min ^{－ 1}，FDA 和EMA 虽然都规定50 r·min ^{－ 1}，但EMA 的措辞为“通常为50r·min ^{－ 1}”，有意为修订留有余地，因为根据文献报道，转速由50 r·min ^{－ 1}放宽至75 r·min ^{－ 1}可更少地引起锥度现象，可能是更佳的选择。如果研究者拟将桨法的转速设为75 r·min ^{－ 1}，建议咨询监管机构。

5、辅料

对于辅料的选择，更多地是基于风险评价。一般而言，选择辅料时，应符合以下原则:

① 常用辅料。

② 用量在常规用量范围之内。

③ 对体内吸收过程无影响。如果监管机构有相应的数据库，建议从该库中选择常用辅料及其用量。

在WHO 和EMA 将豁免范围放宽至BCS Ⅰ和BCS Ⅲ的情况下，对于BCSⅠ和BCS Ⅲ类药物，辅料的选择原则略有不同。对前者是推荐采用以下原则，对后者则是强制要求。即试验制剂采用与参比制剂相同种类、用量相似的辅料。如果要使用可能影响生物利用度的辅料( 例如聚山梨酯-80、甘露醇、山梨醇等) ，建议无论从种类，还是数量上都保持一致，并咨询监管机构。

综上，不同监管机构在豁免标准上不完全一致，药品申请人在应用基于BCS 的生物等效性豁免时，应充分咨询申请国监管机构的意见。

来源：度衡之道；药闻药事 编辑

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