在过去的十几年中，生物技术和制药企业给全球市场带来了一种新的治疗–生物类似药（从欧盟到印度到韩国到美国），为一些最昂贵的药品节约了成本。即使在2016年，距各企业开始寻求开发生物类似药已经过去了几十年，生物类似药仍然只是刚刚开始被广泛采用。

一、什么是生物类似药?

生物类似药，也被成为生物仿制药，是与已批准的生物原研药相似的一种生物药（包括疫苗、血液及血液成分、体细胞、基因治疗、组织和重组治疗性蛋白等）。

在美国和欧盟这两个目前最大的生物类似药市场，生物类似药必须与已批准的原研药在质量、安全性和有效性方面没有临床意义的差异（在美国，这种已授权的产品被称为参比制剂）。

同样的，在这两个市场，企业需要开展研究，证明生物类似药与参比制剂类似，质量、安全性和有效性不存在任何有意义的差异。

不过，EMA指出，原研药为生物类似药的使用、生产提供了数据，意味着批准生物类似药所需的安全性和有效性数据量通常比批准原研药所需的要少。

二、生物类似药与化学仿制药的不同之处？

要想了解生物类似药和化学仿制药的差异,首先需要弄清楚原研生物药和化学药的差别。小分子化学药通常是化学合成的,而大分子生物药则通常是生物合成的。源头的不同就直接造成两者在结构、成分、生产方法和设备、知识产权、配方、保存方法、剂量、监管方式以及销售方式均有不同。

与合成的小分子化学药相比,生物药在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗体药分子量高达15万道尔顿,而化学药通常不到1000道尔顿。有报道将小分子化学药的大小比作一辆自行车,而生物药的个头则相当于一架飞机,其实两者的区别不仅仅是分子大小的差别。更重要的是,生物药的分子结构要远比化学药复杂。

由于生物药具有更大的分子量和复杂的结构,生物药的表征面临很大挑战。但由于上述特点,即使目前全世界最先进的仪器设备全用上,也不可能将生物药的结构等特性完全表征清楚。这些特点也注定生物类似药不可能完全和原研药一模一样,即使是同一家公司生产的同一种生物药,不同批次也会有差异。即使是同一批次,在储存、流通的过程中,生物药(尤其是蛋白类药物)的结构和活性也不可避免地会有所变化。

对于生物类似药生产商而言,由于知识产权保护等多种原因,原研药公司所采用的生产工艺甚至是所采用的细胞系都会不清楚,这就更导致生物类似药与原研药不会一样。另外,对于生物药而言,其生产及流通过程更加复杂,要求也更高,有许多步骤,细胞培养的条件(温度和营养)、产品的加工、纯化、储存和包装等各个环节都会影响产品的生产,整个过程中的微小差别都可能会对最终产品的质量、纯度、生物特性以及临床效果产生较大影响。   正由于上述种种原因,虽然化学仿制药的英文是generic  drug,但是生物类似药并非是biogeneric,而是biosimilar,因为生物类似药只可能与原研药“相似”(similar),绝不可能一样。

总的来说,生物药的生产对于其生产条件的要求远比化学药苛刻,当然生产成本也更高,而且生物药的临床前和临床阶段的研发成本也更高。

不过，据IMS，生物类似药对一些欧盟国家的重大影响正逐步显现（见下图）。

CVS也给出了生物类似药将给美国节约的相关成本（见下图）。

随着生物类似药管道的继续膨胀，更多的竞争可能意味着更低成本的治疗。

三、有哪些生物类似药在哪儿获批了？

在欧盟，生物仿制药的批准相对较多，（欧盟只能批准参比原研药已经上市10年的生物类似药，美国则是需要原研药已上市12年；但在美国，一个生物类似药可以在参比原研药获批后4年申请FDA备案）。下表是2006年12月至2016年欧洲获批的生物类似药：

在美国，FDA只批准了两款生物类似药的使用：Sandoz的Zarxio (filgrastim-sndz)，这是类似于Amgen的Neupogen，和Celltrion和Pfizer的Inflectra（infliximab-dyyb），这是类似于Janssen的Remicade（infliximab）。不过FDA在不远的将来会批准更多的生物类似药。

截至九月2015时，有57个项目参与生物类似药产品开发（从2013财年33个，2014财年48个），共7个生物药申请（BLA）已通过Public Health Service Act 351（k）途径提交。而FDA已经花费了8170万美元在生物类似药相关的工作上。

在审批数量方面，印度实际上是走在欧盟前面，自2000年来，已批准超过60个生物类似药。印度的Central Drugs Standard Control Organization于2012年发布相关指南文件，2016年3月更新。

日本的卫生，劳动和福利部（MHLW）在2009至2016年间批准了9个生物类似药（包括胰岛素），并在2009年发布生物类似药行业指南。

韩国的食品药品安全部 (MFDS)在2012年至2015年间批准了6个生物类似药，也根据欧盟、日本和WHO的生物类似药行业指南，在2009年发布了指南文件。

加拿大批准了3个生物类似药，包括Hospira的Inflectra (infliximab)，Celltrion 的Remsima (infliximab)，Sandoz 的Omnitrope (somatropin)。Health Canada 在2010年3月发布了名为”subsequent entry biologics” 的指南文件。

四、批准途径

在美国，生物制品许可申请（BLA）执行21 CFR 600–680规定（表356h细化了BLA的要求）。

一种FDA已批准的生物制品（参比制剂）的生物类似药可以使用PHS Act 351（k）的简明审批途径进行申报。

FDA的生物药官员LeahChristl解释说：“原研药和生物类似药的数据包不同，但是PHS Act 351（a）途径批准的原研药和PHS Act 351（k）批准的生物类似药对安全、纯度、效力的标准是一样的。

在欧盟这一边，早在2003年就已经有生物类似药的申请通道了。

“评价的主要部分是将生物类似药与参考药物作对比，显示无显著性差异，”EMA说。“有关的监管机构在他们的评价研究中，采用严格的标准，比较两种药物的质量、安全性和有效性。质量的研究包括其活性物质的结构和生物活性的综合比较，安全性和有效性的研究要表明他们的利益和风险，包括免疫反应的风险没有显着差异。”

五、命名

在欧盟，生物类似药使用独特的专有名称，与其参考药品相同的通用名（也被称为国际非专利名称或INN），就像化学仿制药那样。例如，Bioge and Samsung的Benepali（2016年1月在欧盟批准）是安进公司的Enbrel的生物类似药，都使用依那西普（etanercept）作为非专有名称。

然而在美国，生物类似药的命名却引起了争议，主要是因为一条要求（2015年8月发布的命名指南）在生物类似药的非专利名末尾加上四个字母的后缀（因此- dyyb和-sndz出现在两个已经批准的生物类似药的末尾）。不过由于这一命名提议遭到各方异议，因此目前暂时建议在生物类似药的非专利名末尾加上1至3个字母的后缀以将其和原研药区别开来。

WHO则草拟了一份提议，提议用“生物品资质（biological qualifier）”将生物类似药与原研药区别开。

来源：Mandy编译； 药闻药事 编辑