2016-10-18 HPC药闻药事
By：StevenKozlowski, M.D
Director,Office of Biotechnology Products/CDER/FDA
编译：马思怡/滑维薇
正文：
Generic Pharmaceutical Association (GPhA)于本月在马里兰的Bethesda举行了为期两天的生物类似药研讨会。即Dr. Janet Woodcock发言后，又一重磅FDA官员，生物技术产品办公室的主任Dr. Steven Kozlowski受邀对生物类似药的申请要求和法规进行了解析。
说到生物类似药，一定要提到生物药价格竞争与创新法案 (BPCI法案)。此法案作为医疗改革（Affordable Care Act）的一部分，于2010年3月23日由奥巴马总统签署成为法律。针对于那些证明与FDA所批准的参照药表现出生物相似性和可替换性的生物药，BPCI法案为它们创建了一个简捷的许可途径。
Dr. Steven Kozlowski表明针对生物类似药申报的底线，目的是证明申报药参照药之间的生物相似性，而不是独立地建立申报药的安全性和有效性。
为了推动生物仿制药在美国市场的发展，为准备进军生物仿制药的企业提供指导，FDA发布了一些官方指南的草案和定稿。
生物相似性是指：1）那些虽然在临床上不活跃的成分存在微小的差异，但与参照药非常相似的生物药；和2）就安全性，纯度和效力而言，与参照药在临床上无有意义的差异
参照药是指单一的生物药，在第351（a）的PHS法案的许可下，且与根据PHS法案第351（k）章节所提交需要评估的生物药不同。那些对比申报药和非美国许可参照药的动物实验和临床研究数据可以用来支持与美国许可的参照药的生物相似性。
申报公司应当提供足够的数据或信息来科学地证明这些比较数据与生物相似性评估之间的相关性，并且建立一个与美国许可的参照药之间的桥梁。
351（k）申请所包含的信息必须能证明该生物药：
与参照药之间的生物相似性
在所提出的使用条件下，与参照药使用相同的作用机制
标签中那些所提到的使用条件需在之前已在参考药中获批
与参照药具有相同的给药途径、剂型和强度
需在符合标准的设施中生产，加工，包装，以确保生物药安全，纯度和有效力的持续性。
为了证明生物类似性，PHS法案要求351（k）申请应包含以下研究数据：
分析研究用来证明尽管在临床上不活跃的成分存在微小的差异，但生物药与参照药是高度相似的.
动物研究（包括毒理评估）
临床研究（包括免疫原性，药代动力学（PK）或药效学（PD）的评估）需足够证明拥有执照的参照药与寻求执照的生物药在单一或多种合适的使用条件下的安全性，纯度和效力
＊美国食品和药物管理局可以决定上面所述某项研究对351（k）申请是非必要的
数据的整体性极为重要。FDA从整体性的角度考虑所递交申请的数据和信息，且打算使用基于风险的方法（risk-based approach）来评估它们。针对351(a) 和351(k)的申请，每部分所占比重不同。而且，针对所申报生物药的特性，351（k）每部分的比重会有动态变动。与治疗性生物药和生物仿制药相关的工作人员的角色很重要。协作审查小组针对问题组织内部会议。
从上图我们可以看出，区别于351(a)，在351(k)的申请中Analytical的部分占了很大的比重。对相似性数据的分析是整个申请材料中的基石：
广泛的针对结构和功能的特性是必要的
了解分子和功能
识别关键的质量属性（quality attribute）和临床活性成分
了解质量属性（quality attribute）与临床安全性&有效性之间的关系
用来评估生物类似性分析的方法有很多，分析方法针对不同的质量属性（quality attribute）而定。这些质量属性（quality attribute）包括主要结构，生物活动性，纯度等。接下来，统计学被运用来分析所获得的相似性数据。
逐步的生成数据很关键：分析研究à动物研究à临床PK/PD研究à临床免疫原性评估à额外的临床研究
从科学的角度，FDA期待恰当的临床PK（和PD，如需要）来对所申报的生物类似药和参照药进行对比。临床研究还应包括适当的对免疫原性的评估。如果残余的不确定性（residual uncertainties）存在的话，用比较的临床研究来支持对生物类似性的证明将会是必要的。
针对比较的人体PK和PD数据来说，临床PK一般来说是需要的，PD数据依情况决定是否需要。免疫原性数据应在所有临床研究中收集。
生物类似药研发的临床比较研究用于调查是否存在临床上有意义的差异；研究人群，设计，终点，样品大小和时间长度需要被考虑到。
此外，FDA的指导文件列出了一些需要被考虑到的问题和因素，例如：
申报药在不同使用条件下的MOA
不同患者群体中的PK和免疫原性
不同使用条件和不同患者群体中的毒性差异
对“Nonproprietary Namingfor Biological Products”草案的解析：
针对那些在PHS法案许可下的所有生物制品，包括之前的和新的，FDA打算指定一个合适的名字，其包括一个由四个小写字母组成的后缀
恰当的命名＝核心名＋后缀（后缀无实际意义）
后缀与核心名要用连字号连接
FDA还在考虑生物药的命名是与参照药一致还是不同
命名的目的是为了确保生物药的使用安全和增强生物药的安全警戒性
对“Labeling for BiosimilarProducts”草案的解析：
FDA 认为，专业的卫生保健人员应有包括必要的科学信息的产品标签，以便为他们的病人作出明智的处方决定。
“biosimilaritystatement” 生物类似性声明
FDA将会对现有草案指南进行定稿，且期望发布以下草案指南：
Considerations inDemonstrating Interchangeability to a Reference Product
Statistical Approachesto Evaluation of Analytical Similarity Data to Support a Demonstration ofBiosimilarity
交流沟通和教育对生物类似药的成功至关重要。FDA将继续与制药公司和其它监管机构联系和沟通。
Reference:
Steven Kozlowski, M.D. (2016). Generic PharmaceuticalAssociation (GPhA)