对于进口药品进入中国，大体有两条渠道：国际多中心和进口注册。你说的那两类试验对应的应该就是这两条渠道。 前一条渠道主要用于国外还没上市的，而又很有潜力的品种，但是数据怎么使用，其实一直不明确，在2015年出台专门的指南，在经过申请获批的前提下可以开展国际多中心，尽管当时临床审评需要一年多，但是还是有助于规范进口产品的快速上市，好处是相对来说上市快，坏处是需要占用的审评资源和医疗资源比较多。 后一条渠道一般是针对国外已经上市的产品，做一些PK试验之类，好处是相对来说审评难度较低，坏处是上市慢。 对于国际多中心，CFDA也多次强调中国病人数据充足性的重要。所以没有中国病人的国际多中心想获得CFDA批准还是很难的。那个征集意见稿中我觉得最重要的是将国际多中心放宽到早期临床，不再局限于二三期，当然，这个对审评水平提出了很高的要求。对于您说的那个，相当于老人老办法，新人新办法。

用简短的3句话来描述一下： 1.临床使用和稳定性考察的产品，都需要GMP条件下生产。 2.毒理和安全药理涉及药物安全性，理论上讲需要用首次临床试验的临床批来做，使用非GMP条件下的开发批也是可以的，但需要做桥接试验来证明开发批和GMP条件下的中试批次之间质量没有变化。桥接试验有些麻烦。 3.药理无特定要求，开发批和GMP条件下的中试批都可以。

只有一次。如果没有提出足够的问题，建议斟酌考虑开会时机，因为对于同一个项目以后不会再有机会。 另外，由于Pre-IND会议只有一个小时的时间，是难得的与FDA进行沟通的机会。因此在选择沟通的问题上需特别注意，不仅要能解决当前存在的问题，且问题的深远程度应适宜，避免FDA提出更多要求。

FDA关于试剂、溶液、溶剂、化学品的效期是如何规定的？21 CFR 211.194 中所提的实验室“试剂、标准溶液”包括实验室化学品，如溶剂（包括流动相），固体化学品（盐类、一级标准品等）和溶液（缓冲液、酸、碱等），可以是外购的也可以是企业自配的。 对于外购的溶剂或溶液，如果包装商标有使用截止日期或效期，那么必须遵守包装上的日期。如果包装上没有效期的话，FDA希望企业对相应的化学品的稳定性进行一个评估然后指定一个使用截止日期或者是效期。 如果是企业内部自制的溶液，如流动相或其他的非定量分析的溶液，FDA也建议企业进行一个评估，评估包括参照相关的文献资料然后指定一个参考有效期。但是对于用于定量分析的自配溶液，如含量或杂质检测中的供试液或标准溶液或者滴定液等，FDA要求必须进行正式的稳定性研究以确定其效期 需要注意的是：分析溶液的稳定性是方法学验证耐受性检测中一个典型的波动因素，需要进行评估。

FDA483表，也称现场检查报告（InspectionalObservations) ，是FDA 检察官在对制药工厂进行cGMP现场核查时，用于记录和沟通所发现的cGMP缺陷的清单。

新药（New Drug Application）审批过程起始于主办方向FDA呈交NDA，呈交材料必须包括足够的信息回答以下三个基本问题： （1）新药是否可以安全有效地用于预期治疗目的，其效应是否大于风险？ （2）新药标签说明是否妥当？内容是否全面并准确无误？ （3）制造工艺和控制方法是否足以保持该药的特性、强度、质量和纯度？ NDA内容包括所有动物试验和人类临床研究的数据分析、药物如何改变机体行为的理论和证据，以及药物是如何生产制造出来的全部信息。新药的评审基本上按照以下所示医药、药学、配药学、统计学、化学、微生物学等几大方面，具体流程及各项所需时间见下图：

有特殊要求。 根据cGMP要求，所有青霉素制剂生产厂家（包括重新包装的厂家）都应该建立一套综合的控制策略，以防止青霉素与其他产品交叉污染，具体要求包括： 独立的厂房与设备（21 CFR 211.42(d)） 独立的空调系统（21 CFR 211.46(d)） 有可能暴露时，对青霉素的残留检测（21 CFR211.176） 青霉素原料生产商除以上要求外，还需要符合联邦食品、药品、化妆品法案中501(a)(2)(B) 的要求的cGMP条件下进行操作。

不等同。FDA是药品cGMP和质量政策方针唯一的来源。cGMP的要求体现在法令和条例中，而且FDA对这些要求的现行考量在当局的指导性文件中做出了解释。 美国药典委员会（也叫USP）是私立的、非政府机构。当产品标识上有USP，在使用“检测与分析章节”中的分析方法时，则需要满足各产品各论中的合格标准，USP（美国药典）凡例的建议仅作为信息，是USP的观点。和所有信息来源一样，这些章节包含一些帮助企业符合cGMP的建议。

可以。 但是，使用电子签名的公司应实施并记录相关的控制手段和方式，以确保其可以识别对记录进行电子签名的特定人员。

FDA不鼓励“检测直到合格”的操作方式。在有些情形下，使用实际的样品进行系统适用性试验可能是“检测直到合格”的一种方式。（参见OOS结果行业指南） 根据USP，系统适用性试验应包括标准制备液或其它标准溶液重复进针，以确定是否满足精密度的要求（参见USP通则<621>色谱）。系统适用性试验应根据公司建立的书面程序和批准的申报资料或适用的药典各论来实施 (§ 211.160)。 如果在系统适用性中使用一份实际的样品，则应是经过适当鉴定的工作标准品，且应建立书面程序并遵守该程序(§211.160 and 211.165)。 除有书面和科学论证排除的数据外，所有数据均应包括在保存的数据系列中，并接受审核。

经过评估被认为是轻微的变更，即对产品的质量潜在影响很小的变更，可以直接在年报中报告即可, 如： 去除或减少投料时的增量补偿； 增加或改变辅料或包材的供应商（在该非活性成分的质量标准不变的前提下）； 增加中控检测项目； 质量标准更新（但是该变更不放宽可接受标准，也不取消检测项目）。 企业需要根据风险评估的结果，决定具体变更的报告方式（补充申请方式或年报方式）

FDA要求系统控制的设计，包括文件和记录控制的设计符合cGMP要求。 对于计算机化主生产和检验文件及其它记录（包括输入计算机的化验室数据）的改变，FDA要求必须实施适当的控制以保证仅由经过授权的人员才能进行操作。 因此，必须有文件控制来保证计算机系统上的任何操作都可以追踪到特定的个人。如果采用了共用的登录设置，则特定的个人不能在登录过程中被识别，这不符合21CFR第211部分的CGMP要求。

《联邦食品药品和化妆品法案》（21 U.S.C. 356a及21CFRSec. 314.70）要求，获得FDA批准的申请，一旦发生变更时，必须将相关变更通知FDA。 根据对产品特征、剂量、质量、纯度或药效影响的严重程度，变更可分为三类：重大、中等、轻微变更。 重大变更：则申请人提前向FDA申请，并且在FDA对变更做出批准前，执行变更后所生产的产品不得销售（这类称为Prior Approval Supplement）。 中等变更：申请人需要在执行变更后生产的产品销售前至少30天提交补充申请（Supplement–ChangesBeing Effected in 30 Days），某些情况下也可以在递交变更申请的同时销售产品（Supplement–Changes Being Effected）。 轻微变更：申请人可以直接进行变更，但必须在变更当年的年报中通知FDA。 对于以上任何变更，申请人必须通过适当的研究来评估变更对产品质量、纯度等的影响。

对483表的回复将作为FDA判定制药工厂是否符合21 CFR 211以及食品药品以及化妆品法案的依据之一。如果企业不能很好的回复483表格，则缺陷将被列入验厂报告，成为FDA签发警告信依据。

签发483意味着FDA在现场合核查过程中发现了cGMP缺陷。 FDA483 直接用于判定企业是否违反食品药品以及化妆品法案。 对于企业来说，需要理解483表中例举的缺陷，评估缺陷，制定并递交整改计划，执行整改计划。 对FDA来说，在收到整改计划以后，FDA会根据缺陷的大小，以及整改措施，和其他现场记录的文件等，决定哪些缺陷将列入验厂报告，作为判定是否合规的依据。

FDA 483表的目的是通知公司的管理层核查的客观情况。 现场核查结束后，FDA检察官会向企业签发并讨论483表，FDA 鼓励企业在短时间内向FDA提交整改计划，并快速执行整改。

市场专营保护期是在药物批准时，FDA根据相关法规授予新药申请者一定的保护期，属于行政保护，与当时该药品是否具有专利无关。 市场专营保护通过阻止规定时间内ANDA的申报和有效批准以及其他 section 505（b）(2)中描述的申请来实现，其宗旨在于促进药物创新和仿制药竞争之间的平衡。 如满足相关法规要求，FDA会在药物产品获批时授予药物市场专营保护期。具体授予多长期限，由市场专营保护期的类型决定。 需要注意的是，市场专营保护期不是在专利有效期基础上的延长。 一般说来，市场专营保护期主要有以下几种： （一）孤儿药保护期(Orphan Drug Exclusivity, ODE)：7年 1. 授予给孤儿药（申报的适应症在美国的受影响人口＜200,000或大于200,000但无法收回成本）； 2. 从NDA或BLA批准时开始计起； 3. FDA在7年内不能批准其他相同药物申报（ANDA, 505(b)(2)或“full”NDA或BLA）相同罕见病适应症。 参见：孤儿药法案（Orphan Drug Act）和21CFR 316.31  （二）新化学实体(NCE)创新药保护期（New Chemical Exclusivity, NCE）：5年 1. 授予给不含FDA已按照505（b）批准的任何活性部分的药物； 2. 从NDA批准时开始计起； 3. FDA不再接收其他含相同活性部分药物的任何ANDA或505（b）(2)的审评申请： （1）5年。如该ANDA或505（b）(2)申请未包含对已登记专利的第四段声明； （2）4年。如该ANDA或505（b）(2)申请包含对已登记专利的第四段声明； 4. 一般来说获得五年保护期的创新药均具有NCE专利，其专利期比市场专营保护期更长。 参见：21CFR 314.108  （三）其他市场专营保护期（“Other”Exclusivity）：3年 1. 授予某些药物，其申请或补充申请包含了申请者开展或发起的新的临床研究报告（不包括生物利用度研究），且该研究对获批是必要的； 2. 从NDA批准时开始计起； 3. FDA在3年内不能批准其他ANDA或505（b）(2)申请，如果这类申请依赖的支持药物获批或变更的信息已递交FDA并被授予了保护期。 参见：21CFR 314.108 （四）儿科药物市场专营保护期（Pediatric Exclusivity, PED）：在原专利/市场专营权基础上增加6个月 在已登记专利的基础上，授予额外6个月的市场保护；或当发起人在对FDA书面要求回复时，已开展并递交活性部分的儿科研究，在含该活性部分的药物产品所持有的专营保护期基础上授予额外6个月的市场保护。 参见：1997年的《食品和药品现代化管理法》中的Section 505(A)和《儿童最佳药品法》（Best Pharmaceuticals for Children Act， BCPA）  （五）首仿药物180天专营保护期 （180-Day Exclusivity） 1. FDA授予给首仿药物ANDA申请的专营保护期。 2. 根据《药品价格竞争和专利期修正案》(Drug Price Competition an Patent Term Restoration Act)（或Hatch-Waxman 法案），仿制药公司可以在专利到期前向FDA提交仿制药申请，对专利进行挑战，第一家递交ANDA申请的企业可以获得180天专营保护。 3. 仿制药申请者需通过发表第四段声明对登记的专利提出挑战，承担着专利挑战诉讼的风险； 4. 从发起人开始仿制药产品的商业化销售开始计起，或从法院判决专利无效、 不可执行或不侵犯专利开始计起，以二者中较早的日期来定； 5. 在某些情况下，获得180天保护期的申请者可能是180天内原研产品唯一的仿制药竞争者； 6. FDA不会给发起人发送信件，告知专营保护期的授予。橙皮书是该信息唯一的正式发布工具。 值得注意的是，有些药物既有专利也有专营保护，而某些可能只有其中之一或没有任何保护。专利和专营保护可能并行也可能不并行,且不一定包含相同的权利要求。 （六）抗生素激励计划（Generating Antibiotic Incentives Now， GAIN）：5年 1. 根据《FDA安全与创新法案》（FDA ...

FDA规定，新药申请相关的专利信息需要在药品获批前随原NDA申报和补充申报（FDA Form 3542a）一起递交；在药品获批后，需在FDA Form 3542上递交，FDA Form 3542上的信息将在橙皮书上发布。 对于在NDA获批后发布的专利，申报者需在专利获准后30天内递交专利信息。如果超出30天，仍可以递交，但不会被认为是及时登记的专利。对于这类未及时登记的专利，如果仿制药申请是在专利登记之前递交的，ANDA持有者可以不对其进行声明。 FDA不会在橙皮书上披露未获批申报相关的专利信息，或FD&C 法案范围外的专利信息（如， 工艺或生产专利）。 FDA认为按照法律规定需要递交的专利信息包括： （1）声明活性成分的专利； （2）包括处方/组分专利的产品专利； （3）对于特定批准适应症或产品使用方法等用途上的专利； （4）其他FDA Form 3542 上指出的专利。