新药审评动态
ZIIHERA
2024年11月20日，FDA加速批准了Jazz Pharmaceuticals公司开发的双特异性HER2靶向抗体Ziihera（zanidatamab-hrii）静脉注射液，用于治疗经FDA批准的检测方法检测、先前接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）胆道癌（BTC）成人患者。此次审批过程中采用了辅助评估（Assessment Aid）工具，即申办方自愿提交资料以帮助FDA审评。本次申请获得了优先审评（Priority Review）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）和孤儿药认定（Orphan Drug Designation）。同日，FDA还批准了由Ventana Medical Systems, Inc.（罗氏诊断旗下公司）开发的VENTANA PATHWAY anti-HER-2/neu（4B5）Rabbit Monoclonal Primary Antibody伴随诊断产品，以帮助识别可能适合接受Ziihera治疗的BTC患者。
ATTRUBY
2024年11月25日，FDA批准了Attruby（acoramidis）用于治疗野生型和遗传型（变异型）转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）成人患者，以降低与心脏问题相关的死亡率和住院率。ATTR-CM是一种罕见且严重的疾病，该疾病特征是蛋白质沉积在心脏内，导致心脏壁变硬，并使左心室无法正常舒张和充盈血液，进而引发心肌病。这种进行性疾病对心脏功能和患者生活质量有重大影响。制造商称，Attruby是首个也是唯一获得FDA批准在标签特别注明了接近完全稳定转甲状腺素蛋白（TTR）的能力的药物，该药物旨在模拟一种天然存在的TTR基因保护性突变（T119M）的效果。由于Attruby在这一罕见疾病中的潜在治疗作用和满足未被满足医疗需求的能力，被授予了孤儿药的资格认定。
KEBILIDI
2024年11月29日，FDA宣布授予KEBILIDI（eladocagene exuparvovec-tneq）的申办方PTC Therapeutics一张优先审评券（PRV, priority review voucher）（KEBILIDI于2024年11月13日获批用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症的成人和儿童患者）。该产品于2024年11月13日获批用于治疗一种罕见儿科疾病，符合《联邦食品、药物和化妆品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act）中概述的标准，该法案下，FDA有权向符合特定要求的拥有已获批罕见儿科病药物的申办方颁发PRV并公开。
PTC Therapeutics获得的这张PRV是FDA在鼓励罕见儿科疾病治疗药物开发中重要举措的一部分。
指南更新
Assessment of Ovarian Toxicity in Premenopausal Adults During Drug Development for Oncologic Products
2024年11月26日，FDA发布了一份题为《肿瘤药物开发期间评估绝经前成人中卵巢毒性》的指南草案，建议申办方在进行有纳入有卵巢的绝经前成人的相关癌症临床试验中，使用和卵巢功能相关的临床测量和生物标志物来收集药物的卵巢毒性数据。
Recommended Follow-up Testing for an Ames-Positive Drug (Active Ingredient) or Metabolite To Support First-in-Human Clinical Trials With Healthy Subjects
2024年11月27日，FDA发布了一份题为《药物（活性成分）或代谢物Ames阳性情况下为支持健康受试者首次人体临床试验而进行的后续检测建议》的行业指南草案。本指南草案就Ames阳性活性成分的后续检测提出了建议，以应对申办方决定继续开发的情况。该指南建议采用一致的后续检测和评估流程，在开展健康受试者首次人体试验（FIH）之前应首先对Ames阳性活性成分进行后续检测和评估。这些建议旨在帮助解决和降低健康人受试者FIH试验进行之前的某些安全性问题。
Use of Circulating Tumor Deoxyribonucleic Acid for Early-Stage Solid Tumor Drug Development; Guidance for Industry; Availability
2024年11月27日，FDA发布了一份题为《利用循环肿瘤脱氧核糖核酸进行早期实体瘤药物开发》的指南草案，本指南旨在帮助计划在IND下进行癌症临床试验的申办方，和/或计划支持用于早期（治愈性）恶性实体肿瘤治疗药物和生物制品的上市批准的申办方，为其使用循环无细胞血浆肿瘤DNA（ctDNA, circulating cell-free plasma derived tumor DNA）作为生物标志物提供建议。本指南反映了FDA对在恶性实体瘤早期治疗临床试验中使用ctDNA作为生物标志物相关的药物开发和临床试验设计问题的当前看法，讨论了ctDNA检测方法和方法学的标准化和一致性，尤其是在评估实体瘤分子残留病灶（MRD）时的一些检测的考量。
研讨会和培训
Upcoming: FDA Clinical Investigator Training Course (CITC) 2024
美东时间12月10日，FDA CDER SBIA将举办为期三天的“FDA临床研究者培训课程（CITC） 2024”，本次培训课程的主要目的是为参与者提供开展有效、符合伦理并符合监管标准的临床试验的基本知识和技能，旨在培养临床研究人员开展高质量的研究，并且有助于增长科学知识，和改善患者护理。参会者将切实了解以下信息：• FDA的试验设计方法；
• 试验数据分析中的统计学问题；
• 医疗产品开发中的安全问题；
• 了解与医疗产品开发相关的临床前信息；
• 临床研究者的职责。
Upcoming：Optimizing the Use of Real-World Evidence in Regulatory Decision-Making for Drugs and Biological Products
美东时间12月12日，FDA和杜克大学杜克-马戈利斯卫生政策研究所合作举办一场题为“优化真实世界证据在药品和生物制品监管决策中的应用”的公众研讨会，重点关注FDA药品和生物制品真实世界证据计划（real - time Evidence Program）的最新成就、持续的机遇和挑战以及前瞻性举措。本次公开研讨会将讨论下一步可能采取的措施，以促进真实世界数据在药物开发中的持续发展和一致应用。
重要新闻和动态
ICH Evaluates Global Platform for Post-Approval CMC Changes
ICH正在探索建立一个安全的全球技术平台，以便对上市药品的CMC变更进行协同监管审查。该倡议由ICH药品质量知识管理（PQKM）工作组牵头，旨在优化国际监管合作。2024年11月26日， PQKM工作组发布了一项信息征集的新闻（RFI），征求供应商对可扩展平台的建议。该平台将支持监管机构和申办方之间的安全全球协作，从而实现对上市后CMC变更的联合评估。此外，该平台注重灵活性和可扩展性，未来有望扩展至其他监管活动。PQKM工作组概述了分阶段的平台开发计划：
• 阶段零： 继续使用当前的文件共享工具。
• 阶段一： 在正式管理框架下集中管理该系统，并增强技术能力。
• 阶段二： 引入先进技术，用于提交管理、流程跟踪和数据共享，并结合ICH指南，如M4Q(R2)和结构化产品质量提交（SPQS）。
• 未来阶段： 整合人工智能（AI）等技术，以提升效率和质量。
该项目基于2019年通过的ICH Q12指南，该指南解决了全球范围内上市后变更方面的不一致问题。同时，该项目也与ICH的其他计划的补充，如eCTD第4版的M8和关于药品质量体系的ICH Q10。
通过这一平台的开发，ICH旨在推动全球监管协作，缩短审批时间，提高药品质量管理的效率和一致性。
FDA Investigating Hematologic Malignancy Risk Linked to Skysona (elivaldogene autotemcel)
FDA正在调查接受Skysona（elivaldogene autotemcel）治疗的患者中出现血液恶性肿瘤的报告，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。这些危及生命的病例是在临床试验中报告的，发生在治疗后14至92个月之间，似乎与Skysona治疗有关。FDA正在评估这些风险的严重程度和采取监管行动的必要性。FDA建议医疗服务提供者在选择使用Skysona之前，仔细权衡血液恶性肿瘤的风险，并考虑替代疗法。
Skysona的美国处方信息（USPI）中已包含有关血液恶性肿瘤风险的黑框警告和详细的警示。接受Skysona治疗的患者和试验参与者应接受终身监测，以及早发现恶性肿瘤的迹象。
LipoFit Turbo may be Harmful due to Hidden Drug Ingredients
2024年11月27日， FDA警告消费者不要使用LipoFit Turbo，这是一种在线上销售的减肥产品。FDA的实验室分析证实，该产品含有未在产品标签中列出的物质，包括西布曲明（sibutramine）、二甲双胍（metformin）、氟西汀（fluoxetine）和呋塞米（furosemide），可能导致危及生命的副作用。其中，西布曲明是一种受管控物质，出于安全原因已于2010年10月被市场禁用。关于减肥产品的更多负面新闻报道，请见：
HPC Intelligence│FDA法规动态 2024/11/08-11/21 FDA警告勿滥用减肥药，美国一厂致10人死亡
FDA Releases Reports on Best Practices for Communication and Guidance Development
2024年12月4日，FDA发布了两份报告，概述了改善与利益相关方沟通及优化指南制定的策略。这些报告由《2023年综合拨款法案》授权发布，反映了在COVID-19大流行期间吸取的经验教训。FDA的报告重点强调了如何在大流行病期间调整沟通方式，以应对紧急的公共卫生需求。关键提案包括：
• 强化工具和方法：利用疫情期间开发的沟通工具为基础，如改进FDA官网（FDA.gov）、网络研讨会和远程互动的使用。
• 改进网站：探索改进措施，以便更方便地获取指南、技术文件、信息摘要和问答材料，同时提高可访问性和多样性，以覆盖更多群体。
• 新合作伙伴关系：与内部和外部利益相关方合作，扩大网络研讨会及其他资源的受众范围。
• 共享信息生态系统：根据2024-2027财年的IT战略，开发“共享OneFDA生态系统”，以加强与利益相关方的信息共享。
• 语言服务：扩展多语种交流以服务不同社区，同时也满足第13166号行政命令的要求，为英语能力有限的人群提供更好的服务。
在其关于指南制定的最终报告中，FDA概述了改进指南的清晰性、一致性，以及沟通的计划。重点包括：
• 模板一致性：审查当前的指导模板，使各中心和办公室的格式标准化，同时针对不同的受众和主题保持灵活性。
• 用户友好格式：扩大问答或项目符号格式的使用范围，并加入流程图、示例和相关法规的引用等可视化工具，以提高可读性。
• 指南交流：考虑通过市民会议和网络研讨会来解释复杂指南，并创建更新的FDA指南网页，集中提供信息，并通知利益相关方新发布的指南。
FDA强调，这些改进旨在使其指南对行业和公众更容易获取和使用，同时支持FDA的监管使命。
FDA Issues Warning Letter to Applied Therapeutics Over Govorestat Clinical Trial Issues
FDA向Applied Therapeutics发出了警告信，指出其针对治疗半乳糖血症的候选药物Govorestat的临床试验中存在重大问题。这封警告信是在该公司未能获得该药物批准后发出的。FDA指出，该公司未能允许检查员访问临床试验记录，也未能对Govorestat的安全性和有效性数据进行全面分析。FDA强调了至少19名患者受到了剂量错误问题的影响，这些患者接受的实际给药剂量低于试验方案规定的剂量。该公司未能充分描述或分析这些剂量错误的程度，而是按照试验方案报告了剂量，而非实际给药剂量。
警告信还指出，Applied Therapeutics未能完全遵守FD&C Act《联邦食品、药品和化妆品法案》及相关法规。这封警告信强调了FDA对临床试验实践的严格监管以及对法规合规性的高要求。
