新药审评动态
AUCATZYL
2024年11月8日，FDA批准了由Autolus公司开发的一种靶向CD19的基因修饰自体T细胞免疫疗法Aucatzyl（obecabtagene autoleucel），用于治疗复发或难治性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）成年患者。Aucatzyl标签包含黑框警告，提示可能发生细胞因子释放综合征、神经毒性及继发性血液癌症，尽管目前尚未有报告任何继发性癌症病例。Aucatzyl的批准进一步丰富了CAR-T细胞疗法市场，与吉利德的Tecartus形成竞争。Tecartus于2021年获批用于成年B-ALL患者，而诺华的Kymriah则仅适用于25岁以下的复发或难治性B-ALL患者。
此次审评采用了评估辅助（Assessment Aid）工具，即申办方自愿提交材料以帮助FDA进行评估。Aucatzyl被授予再生医学先进疗法（RMAT）和孤儿药（Orphan Drug）资格认定。值得注意的是，FDA未要求为Aucatzyl制定特殊的安全性或风险评估与减轻策略（REMS）计划。今年早些时候，FDA放宽了CAR-T疗法的安全报告要求，旨在减轻医疗体系的负担；这一调整出台时，临床医生已经对如何管理CAR-T疗法的副作用有了一定经验。
FDA Denies Full Approval of Intercept's Ocaliva, Maintains Accelerated Approval Status Amid Efficacy and Safety Concerns
2024年11月11日，FDA拒绝了将Intercept Pharmaceuticals的肝病治疗药Ocaliva转为完全批准，此决定与2024年9月独立专家小组的建议一致：专家曾指出，目前的证据尚不足以明确证明Ocaliva的疗效，同时也存在潜在的安全性问题。Intercep公司表示，FDA将继续审查Ocaliva的安全性数据，该药目前在美国仍处于加速批准条件下的上市销售状态。Ocaliva最初于2016年获得FDA加速批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），加速途径下，FDA要求申办方进行额外的确证性试验来验证药物的临床获益，如果这些试验未能证明药物的有效性，FDA可能撤销该药物的上市许可。根据美国肝脏基金会的数据，每年美国记录的PBC病例不到20万例；由于罕见病患者人数稀少，Ocaliva的确证性试验在人群招募阶段便被迫终止。此次FDA拒绝Ocaliva转为完全批准的决定引发了人们对其市场前景的担忧。
KEBILIDI
2024年11月14日，FDA加速批准了PTC Therapeutics开发的Kebilidi（eladocagene exuparvovec-tneq），用于治疗患有芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症的成人和儿童患者。这是一种基于腺相关病毒载体的脑部基因疗法，也是FDA批准的首个用于治疗AADC缺乏症的基因疗法。此次申请获得了FDA的优先审评（Priority Review）和孤儿药（Orphan Drug）认定，并被授予罕见儿科疾病优先审评券（PRVs）。此外，FDA还授权ClearPoint Neuro公司的SmartFlow Neuro Cannula用于输送Kebilidi，这是一种插入脑部（实质组织）靶点的输液管），是目前唯一获得FDA授权用于Kebilidi给药的器械。
REVUFORJ
2024年11月15日，FDA批准了Syndax Pharmaceuticals 开发的Revuforj（revumenib）作为一种 menin 抑制剂，用于治疗成人和1 岁及以上儿童的赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因易位的复发性或难治性急性白血病。此前，FDA授予了Revuforj突破性疗法（Breakthrough Therapy）、快速通道（Fast Track designations）和优先审评（Priority Review）资格。该NDA申请通过FDA的实时肿瘤审评（RTOR）计划获得批准。关于RTOR的更多介绍可见本司往期内容：
HPC Intelligence│FDA的实时肿瘤学审评（RTOR, Real-Time Oncology Review）计划
指南更新
Nonclinical Safety Assessment of Oligonucleotide-Based Therapeutics
2024年11月15日, FDA发布了一份题为“基于寡核苷酸的治疗药物的非临床安全性评估”的指南草案。该指南概述了FDA对药理学和药代动力学特征以及开展不同毒性研究的期望，特别概述了 FDA 对单链或双链 ONT 的看法。待该草案定稿后，将为寡核苷酸治疗药物 (ONT) 的非临床安全性评估方法提供建议，以支持这些产品的临床开发和营销。寡核苷酸治疗药物在非临床安全性评估方面面临着独特的挑战和机遇，在许多方面都不同于小分子药物或治疗性蛋白质。关于该指南的更多解读请见本司往期内容：
HPC Intelligence│FDA法规培训：FDA对于寡核苷酸药物非临床安全性评价一般考量
Frequently Asked Questions — Developing Potential Cellular and Gene Therapy Products
2024年11月18日，FDA发布了一份题为“开发潜在的细胞和基因治疗产品-常见问题”的指南草案。该指南旨在为工业界提供细胞和基因治疗（CGT）产品开发过程中出现的常见问题（FAQs）和普遍面临问题的答案，以帮助促进安全、有效和高质量的 CGT 产品的开发。 该指南共包含36个问答，涉及多个学科，涵盖监管审查、化学、制造和控制 (CMC)、药理学/毒理学 (PT)、临床和临床药理学。研讨会和培训
FDA Announces Virtual Advisory Committee Meeting to Review AstraZeneca’s Andexxa for Anticoagulation Reversal
美东时间2024年11月21日，FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会召开了线上会议，讨论AstraZeneca公司的Andexxa（凝血因子Xa[重组]，灭活型-zhzo）用于经利伐沙班或阿哌沙班治疗后因危及生命或无法控制的出血而需要抗凝逆转治疗的患者的生物制品许可申请（BLA），并提出建议。会议旨在评估其现有数据的安全性和有效性，并为该适应症扩展的潜在批准提供科学建议。Upcoming: Clinical Pharmacology Considerations for Novel Therapeutic Modalities
美东时间12月4日，FDA CDER小企业与行业援助工作组（SBIA）将举办一场题为“新型治疗方法的临床药理学考量”的网络研讨会，重点介绍并详细描述关于寡核苷酸疗法和抗体-药物偶联物的最终指南。FDA主题专家还将阐述寡核苷酸疗法和抗体-药物偶联物在剂量选择、暴露/应答分析、器官损伤、药物相互作用、QTc评估和免疫原性等方面的特有考虑因素。发言人将就关于应何时考虑指南中描述的建议，以及在药物开发过程中何种类型的评估适合解决上述问题展开交流。会议议题将涵盖新疗法概述、寡核苷酸疗法的临床药理学考量、抗体药物偶联物的临床药理学考量三方面。重要新闻和动态
FDA Released Warnings on Weight Loss Drugs Compounded by Fullerton Wellness
2024年11月1日，FDA警告消费者不要服用由Fullerton Wellness公司生产的复方药物。该公司生产的药物包括用于减肥的糖尿病注射剂司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。FDA在对位于Ontario, California的Fullerton Wellness设施进行检查后，对其药物的无菌性表示担忧。诺和诺德公司CEO, Karsten Munk Knudsen表示，该公司了解到有10人在服用复方减肥药后死亡。据悉，这些死亡事件与过去两年内报告的10例复方司美格鲁肽的不良事件有关。路透社指出这些不良事件报告“没有明确死亡原因”，且多个报告可能与单一事件有关。
FDA强调，使用未经批准的复方药物可能存在严重健康风险，建议消费者仅使用经过批准的药物，并在医疗专业人员的指导下进行治疗。
FDA Lifts Clinical Hold on Novavax’s Flu-Covid Combo Vaccine and Standalone Flu Shot
2024年11月11日，FDA宣布解除对Novavax公司的flu-Covid联合疫苗及独立流感疫苗的临床搁置，而这距离首次临床限制还不到一个月。本次事件涉及的是一名参与2023年1月联合疫苗2期研究的受试者，据Novavax公司提供的最新信息显示，该不良事件患者的诊断从“运动神经病变”更改为肌萎缩侧索硬化症（ALS）。由于 ALS 不是免疫介导的，而且发现该病例与疫苗接种无关，因此取消了搁置。在搁置实施时，由于诊断尚不明确，公司无法断定严重不良事件的具体性质。此次临床搁置解除后，Novavax公司得以继续推进疫苗的临床开发，计划于2024年第四季度启动三期研究，并在2025年年中公布研究结果。
此次搁置解除标志着疫苗研发的重要进展，也为未来在流感和新冠联合疫苗市场的潜在竞争奠定了基础。
CBER Announced Lists Supplemental Biologics License Applications (sBLA) Given Marketing Authorization
2024年11月12日，FDA CBER公布了今年获得上市许可的生物制品许可补充申请（sBLA）清单。其中包括IT Synergetics公司用于血液机构的bexWISE API，该API允许在510(k)认证的血液机构计算机系统（BECS）之间进行通信。此外，辉瑞公司的Abrysvo（呼吸道合胞病毒[RSV]疫苗）也获得了适应症的扩展，用于预防18至59岁患者的下呼吸道疾病（LRTD）。FDA Announces FY 2024 Orphan Products Grants to Advance Rare Disease Therapeutics Development
2024年11月13日，FDA宣布了其孤儿产品资助计划（Orphan Products Grants Program）在推动罕见病治疗研发方面的最新进展。在 2024 财年，FDA 为 7 项临床试验（包括一项 3 期试验）提供了为期 4 年的 1,720 万美元资助，并为 3 项自然史研究提供了 470 万美元资助。该计划面向全球各类组织，资助评估罕见病治疗安全性和有效性的试验。赠款通过同行评审程序发放，评审标准包括研究设计、患者意见和推动该领域发展的潜力。该计划在推动罕见病治疗方面发挥着至关重要的作用，与FDA的其他加速计划（如快速通道或突破性疗法指定）相比，该计划的知名度较低。FDA Issues Untitled Letter to Merz Pharmaceuticals Over Misleading Xeomin Instagram Promotion
2024年11月13日，FDA处方药促销办公室（OPDP）向Merz制药公司发出了一封无标题信件，指出该公司在其推广内容中涉嫌违反药品宣传规定。内容涉及该公司最近在Instagram上发布的一篇推广其肉毒杆菌毒素竞争者Xeomin（incobotulinumtoxinA）的付费帖子。Xeomin的适应症为暂时改善因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度眉间纹的外观，仅限成人使用。同时，该药物伴有多项严重风险，包括标签上的黑框警告，提示毒素效应可能远端扩散。FDA指出该帖子对药物的副作用和禁忌症未能充分披露，缺乏醒目且易于获取的风险信息，并对其益处进行了夸大宣传，强调了 Xeomin 可以及时消除皱眉纹的误导性印象。
ICH Advances Guidelines on MIDD, GCPs for Decentralized Trials, Pediatric Extrapolation, and Bioequivalence
2024年11月13日， ICH对今年取得的“重要里程碑”进行了概括总结，并表示通过以下这个举措，展示了其在加速药物开发、推动儿科药物审批、改进生物等效性评估以及优化非临床研究中的持续努力。• E6(R3)附录2的发布： 指南扩大了GCP的范围，包括去中心化试验（DCTs）、实用性临床试验（PCTs）以及真实世界数据（RWD）在临床试验中的应用。
• ICH M15草案指南：该指南涵盖MIDD的通用原则和最佳实践，标准化了文档、模型开发、评估和数据分析，旨在推动MIDD的全球一致性。
• S13概念文件：关于基于寡核苷酸治疗药物非临床安全性研究的概念文件已发布，计划在2025年6月推出相关指南。
• E11A儿科外推指南：统一了与儿童外推相关的术语和方法，旨在缩短新药从成人审批到儿童应用的时间差（目前为7至10年）。
• M13A生物等效性指南：确定了口服固体速释制剂BE评估的统一框架，并包括药品批准后变化的BE评估，同时发布了相关问答文件。
关于上述指南的更多信息，可见本司往期：
FDA法规动态 2024/10/25-11/07 指南更新2 《M13A生物等效性指南》
