药理学（Pharmacology）
药理学研究涵盖概念验证（作用机制、活性研究）、主要（预期）与次要（非预期）靶点、毒理学物种选择，并根据产品类型（如小分子或生物药）、适应症（肿瘤或非肿瘤）和药物开发阶段提供差异化数据。
安全药理学（Safety Pharmacology）
安全药理学评估药物对重要器官系统生理功能的潜在影响，包括：• 心血管系统
♢ 体外研究
♢ 体内研究（通常使用非啮齿类动物，如犬或猴）
• 中枢神经系统（通常使用啮齿类动物）
• 呼吸系统（通常使用啮齿类动物）
研究采用临床拟用给药途径，并遵循ICH S7指南。
药代动力学(Pharmacokinetics)/ADME
药代动力学研究药物在体内的动态过程和动力学参数，如暴露量、半衰期、清除率等。ADME包括吸收、分布、代谢和排泄。毒代动力学（Toxicokinetics）则是在重复给药的一般毒理学研究中开展的ADME研究（给药剂量可能对动物具有毒性）。毒代动力学关键研究参数包括：
• 剂量与暴露量的比例关系（Dose proportionality in exposure）
• 暴露量潜在的饱和现象（Potential saturation in exposure）
• 不同性别的暴露量差异（Sex differences in exposure）
• 重复给药后的药物蓄积情况（Accumulation following repeated dosing）
• 因抗药抗体导致的暴露量降低（生物制品需重点关注）（Loss of exposure due to anti-drug antibodies, particularly relevant for biologics）
毒理学（Toxicology）
一般毒理学（General toxicology）
一般毒理学研究目的包括：1. 评估拟开展临床试验的安全性合理性，通过动物实验验证受试药物在计划给药方案下的安全性特征。
2. 确定临床起始剂量并指导剂量递增方案，基于未观察到不良反应剂量水平（NOAEL）或最低预期生物效应剂量（MABEL）。
3. 识别潜在剂量限制性毒性（DLT），如骨髓抑制、肝肾功能损伤等。
4. 评估临床试验中难以识别的潜在毒性，如长潜伏期毒性或种属特异性毒性。
给药途径和时间表与啮齿类动物和非啮齿类动物的临床研究相同。根据ICH M3R2指南，非临床研究的持续时间要求如下：
• 支持≤2周的临床试验：需完成两个物种（啮齿类+非啮齿类）的2周重复给药试验。
• 支持2周-6个月的临床试验：非临床研究时长应与拟开展临床试验时长匹配。
• 支持＞6个月的临床试验：需进行6个月（啮齿类）和9个月（非啮齿类）长期毒性试验。
肿瘤药物特殊要求（依据ICH S9及问答指南）
• 首次人体试验（FIH）支持：两个物种1个月重复给药试验。
• 注册临床试验支持：两个物种3个月重复给药试验。
对于生物制品特殊考量，根据靶点结合特异性，可能仅需一个相关物种的毒理学数据，或经科学论证后豁免非临床研究。
法规接受多物种试验数据支持药物开发，常用实验物种包括啮齿类动物（小鼠、大鼠）和非啮齿类动物（犬、猴、兔）；具体选择需基于药物作用靶点和药理相关性进行科学判定，对于小分子药物应优先考虑与人类代谢特征相似的物种，而生物制品则主要依据靶点结合的特异性和交叉反应性来确定合适物种。
FDA特别强调了非临床一般毒理学研究对临床试验设计的关键指导作用，并通过典型案例进行了说明，例如：某微管抑制剂，正在开发用于治疗晚期实体瘤。在大鼠重复给药毒性研究中，中、高剂量组出现不可逆的视神经退化。基于该发现，加强了监测方案（增加眼科检查和影像学评估），并在研究方案和知情同意书中补充了相关风险信息。一款表观遗传靶向药物，拟用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。在大鼠3个月重复给药毒性研究中诱发恶性肿瘤（淋巴瘤）。临床试验中亦观察到继发性恶性肿瘤病例。基于上述发现，重新评估目标患者人群，并在研究者手册（IB）和知情同意书中增加相关风险警示。一款抗体药物偶联物在猴重复给药毒性试验中引发严重肾损伤。鉴于观察到的肾毒性，临床起始剂量被调低，并调整了剂量递增方案。临床试验中观察到肾毒性后，采取了以下措施：加强安全性监测方案、更新研究者手册（IB）和修订患者知情同意书。用于膀胱局部给药的免疫激动剂，开发用于治疗尿路上皮癌患者，在猴子重复给药毒性研究中观察到较低的全身暴露量。由于存在细胞因子释放综合征（CRS）风险，在试验方案中增加了首次给药后6小时内的临床安全监测。
遗传毒理学（Genetic Toxicology）
遗传毒理学用于研究药物是否致癌性或者致突变性：1. 致癌性研究结果通常需在药物获批时提交
♢ 根据ICH S1指南：短期使用或偶尔使用的药物可豁免
♢ 根据ICH S9指南：晚期肿瘤治疗药物可豁免
2. 遗传毒理学研究可作为致癌性的替代评估指标，帮助评估对人体潜在风险
3. 研究结果可为避孕持续时间要求提供依据
遗传毒理学研究通常主要适用于小分子化学药物评估，包含以下标准检测组合：
1.体外实验
• 细菌回复突变试验（Ames试验）：检测基因点突变
• 哺乳动物细胞遗传损伤试验：通过染色体畸变分析或微核试验评估染色体水平损伤
2.体内实验
• 啮齿类造血系统检测：通常采用外周血或骨髓细胞微核试验
根据ICH S2指南要求，以下情况需考虑补充试验：
• 当标准试验出现阳性结果时
• 针对特殊化学结构化合物
• 特定给药途径的评估需求
在临床开发阶段遗传毒理学研究时间要求：
1. 基因突变试验用于支持单次给药的临床研究
2. 若开展多次给药临床研究，需增加染色体损伤试验
3. 全套试验应在II期临床前完成
4. 肿瘤药物可在上市申请时提交研究数据
涉及健康志愿者的药物开发研究必须提供遗传毒性试验结果
其他毒理学（例如：生殖毒理学）（Other toxicology studies (e.g., reproductive toxicology)）
生殖毒性研究需重点考虑受试人群（比如：男性、具有生育潜能的女性以及无生育潜能的女性）和药物类型（区分小分子化学药物和生物技术衍生药物）两大因素。标准生殖毒性研究需涵盖生育力、胚胎-胎儿发育以及围产期和产后发育评估，相关研究应严格遵循ICH M3(R2)、S5(R3)和S6(R1)指南要求。这些指南为不同研究阶段提供了详细的技术规范和质量标准。
对于肿瘤药物，除上述要求外，还需额外参考ICH S9指南及《肿瘤药物：生殖毒性测试和标签建议行业指南》的特殊规定。这些补充要求充分考虑了抗肿瘤药物的特殊属性和临床应用特点，确保在保障患者安全的同时推进药物研发进程。
总结
非临床研究是药物研发的重要组成部分，其核心价值在于：阐明药物作用机制，评估首次人体试验（FIH）推荐剂量的安全性，预测临床研究中可能出现的毒性反应，并为药物获批后全生命周期中的潜在长期不良反应提供预警依据。References:
FDA Clinical Investigator Training Course (CITC) 2024 - 12/10/2024 | FDA
FDA Clinical Investigator Training Course (CITC) 2024 – Day Two – Session One - YouTube
撰稿人：Zoey Pang，Grace Tian
