什么是“临床使用中稳定性研究”？
临床使用中稳定性研究是确定药品使用期（in-use period）和使用过程储存条件的重要依据。所谓“使用期”，是指药品首次开启原包装后，在稀释、复溶、混合、储存和给药等实际使用条件下，质量能保持在预设标准范围内的时间。研究适用于需要在给药前配制或短期储存的单剂量制剂、多剂量制剂及药械组合产品。即用型一次性包装药品通常无需此类研究，药品与医疗器械组合后立即使用也不视为“配制”。对于长时间与输送装置接触的产品（如植入式输注泵），还需评估药品在使用期内的稳定性以及与设备的兼容性。
由于使用过程中存在理化性质改变和微生物污染的风险，法规申报必须提供此类数据，以支撑说明书中关于使用期和储存条件的科学结论。
小贴士：基于我们过往的项目经验，对于需通过给药装置完成临床应用的产品，FDA 明确要求进行药物-装置兼容性研究（drug-device compatibility study），确保产品在真实使用场景下质量不受影响。以病毒基因治疗为例，IND申报文件中需要提供的信息包括：
• 装置全貌描述：提供装置各组件、生产厂家和商品名、工作原理及材料构成，辅以照片、示意图或工程图纸，并标明所有直接或间接接触患者的部件；
• 研究批次要求：兼容性研究使用的产品必须与临床批次在工艺和处方上保持一致，并提交相关生产、检测和确认信息；
• 兼容性验证内容：模拟临床使用条件，包括解冻、暂存、配方、制备后储存时间、给药剂量/体积、流速/压力、给药时长和温度，在最不利场景下评估药品的病毒滴度、颗粒数和效价是否保持稳定；
• 数据支撑临床操作指南：试验结果应为给药手册和临床用药指导提供科学依据，测试报告需完整说明条件、方案、参数、判定标准和结论。
如何设计“临床使用中稳定性研究”方案？
研究方案必须最大程度模拟药品的真实使用场景。例如，多剂量瓶装制剂需要验证容器能否承受反复穿刺和取样；需要复溶、稀释或混合的制剂则需证明，在最长使用期内，产品在规定储存条件下保持质量稳定。研究的周期、条件、分析方法和质量标准应有充分科学依据，储存条件和取样频率应符合说明书要求，也可采用最不利条件（worst-case scenario）设计。例如，对于固体口服剂型，在科学论证的前提下，可通过“开盘暴露试验（open dish studies）”替代正式的临床使用中稳定性研究。开盘暴露试验是一种模拟最严苛使用环境的替代方法，将固体制剂暴露在空气、湿度和光照下，以评估在极端条件下的质量变化。若药品在这种试验中仍能保持稳定，可推断其在正常使用中也具备足够稳定性，从而减少甚至免除正式的临床使用中稳定性研究。
研究批次、分析方法和标签要求
研究通常需基于两个代表性批次进行，至少一个批次应接近货架期末端。如无老化批次数据，应承诺补充或通过风险评估证明免做合理性。所有研究批次需使用拟商业化容器密封系统或实际给药装置；对于不同规格产品，可采用代表性、最不利条件、分组或矩阵设计。分析方法和质量标准应基于风险导向，聚焦使用期内最可能变化的关键质量属性（CQAs）。以下表格总结了常见产品类型的重点检测项目：
| 产品类型 | 物理属性 | 化学属性 | 微生物属性 |
| 化学药 | 颜色、澄清度、密封完整性、粒径、黏度 | 含量、降解产物、防腐剂/抗氧化剂含量、pH、水分、溶出度 | 微生物限度、防腐剂效力（如适用） |
| 生物制品 | 外观、澄清度、颜色、颗粒物、高分子量聚合物 | 蛋白含量、产品相关杂质或变体、效价测试 | 微生物负载、防腐剂效力试验（PET/AET） |
临床使用中稳定性研究的数据决定是否在标签上标注使用期和储存条件。若数据充分证明药品在整个供药期间质量稳定，例如连续使用的口服多剂量制剂，则通常可不在标签中单独列出“使用期”。
小贴士：别忽视 in-use 研究中的微生物负载检测
许多申办方在 in-use 研究中容易忽视微生物负载的评估。尤其对于输注类制剂，药液从配置到完成输注可能持续数小时，这期间存在潜在的污染风险。
• 输入制剂，当药液在室温下从配置到输注完成超过 4 小时时，必须进行微生物负载检测；
• 一般注射制剂：如药液配制后与给药之间存在间隔，若室温超过 4 小时或2–8 °C 冷藏超过 24 小时，也应开展微生物检测；
• 否则：应在临床用药手册中明确规定，药液必须在4 小时内完成给药，以确保用药安全。
总结
临床使用中稳定性研究是确保药品在首次启用到最后一次给药全过程中质量和安全性的重要保障。科学设计研究方案、合理选择批次、聚焦关键质量属性并结合风险评估，才能为使用期和储存条件提供坚实的数据支持。对于企业而言，提前布局临床使用中稳定性研究，不仅有助于提高审评通过率，也能在产品上市后减少变更带来的不确定性。撰稿人：Arlie Ling
