导语
在美国仿制药注册路径中，Controlled Correspondence (CC) 是企业向 FDA 提交技术与监管问题的重要渠道。它不仅影响项目策略制定，也直接关系到 BE 研究、处方设计、质量方案等关键环节的合规性。2024 年版 CC 指南覆盖了范围、可审问题、审评时限、Level 分类等要求。本文将对指南核心内容进行解读，并结合实际注册逻辑说明其应用场景。
一、CC 的定位与作用：仿制药研发沟通的重要基础设施
CC 是 FDA 为仿制药行业设立的正式书面沟通机制，用于解决涉及科学、技术或监管的具体问题。与会议相比，其优势在于：
1. 时限明确（Level 1：60 天；Level 2：120 天）。
2. 适用于大量细节问题（如处方、辅料、BE 路径等），比会议申请更高效。
3. 可在 ANDA 提交前、审评周期内、CRL 后以及获批后使用，覆盖仿制药开发全流程。
GDUFA III 引入的变化包括对 CC 分类、适用场景与审评承诺的重大更新，使其在仿制药生命周期中的作用更加精细化。
二、CC 的分级体系：Level 1 与 Level 2 的明确边界
根据指南：
【Level 1】适用于绝大多数常规咨询，包括：
• ANDA 申报前的咨询；
• PSG 电话会后的进一步问题；
• 收到complete response letter (CRL) 或ANDA暂时批准后寻求科学意见；
• ANDA获批后且指南未覆盖的变更问题。
【Level 2】用于评估更复杂的情形，包括：
• 涉及临床内容的评估；
• CPA (Covered Product Authorization) 申请；
• 评估替代 BE 途径（如 PK、in vitro、临床）；
• 需要其他 FDA 部门参与的跨学科问题。
☆ 实务上若问题涉及临床、跨办公室协作或 REMS/ETASU，均应主动判断为 Level 2。
三、FDA 通常不会通过 CC 回答的问题
基于咨询历史，FDA拒绝过3种CC：
1. 针对某个特定产品（通常有product-specific guidance (PSG)指南）索要 BE 方案设计建议。
2. 要求 FDA 审阅 BE protocol。
3. 用 CC 申请会议。
☆ 原因在于：BE 方案设计属于 PSG 公共流程，而 protocol 审评需跨部门协作，无法满足 CC 的响应时限；会议拟定与 CC 性质完全不同。
此外以下问题也不属于 CC 范围：
• 与政策、行政流程相关的泛化问题；
• 未提供具体背景（如未给出辅料水平）的宽泛问题；
• 针对Reference Listed Drug (RLD) 未列入 Orange Book 的研发问题；
• 非仿制药企业或公众团体提交的问题。
四、适合用 CC 咨询的核心主题及关键要求
根据指南，以下主题属于 CC 的“高频与重点”类别：
1. 辅料水平（Inactive Ingredients）相关的咨询
指南对数量和问题规模有严格限制：
• 每个 CC 最多 3 个辅料 × 1 个水平 或 1 个辅料 × 3 个水平。
• 如果提交的辅料水平是一个范围，仅审评最高水平。
• 如涉及不同给药途径，需要提交独立 CC。
并强调：辅料是否最终可接受仍以 ANDA 审评为准。
2. 处方 Qualitatively (Q1)/ Quantitatively (Q2) 一致性评估
适用产品包括注射剂、眼用、耳用等需满足法规规定的 Q1/Q2 要求（21 CFR 314.94）。
指南要求：
• 同一 CC 不可提交超过 3 个 proposed formulation；
• 不可同时询问处方一致性与辅料含量问题；
• 不同的规格对应不同的RLD，应分开提交。
3. 产品质量（Product Quality）类咨询
例如：稳定性策略、溶出方法、容器密封系统等。提交内容包含：
• 制剂、工艺、稳定性设计等关键要素；
• 任何缩减实验设计（如矩阵/分组）必须附充分理由。
☆ 可参考FDA指南Questions and Answers on Quality Related Controlled Correspondence (September 2021)
4. 药械组合产品的 User Interface 评估
需提交：
• Comparative Analyses；
• 3 批样品（或按指南允许减量）；
• Prototype 情况（样品只是雏形，不是最终上市版本）需明确说明。
五、CC 的正式提交要求：哪些内容缺一不可？
指南 IV.B 章节明确列出 CC 必须包含的内容：
① 申请人信息（含代理授权信 LOA）。
② 与本次问题相关的历史 CC 编号及回复。
③ RLD/RS 完整信息（申请号、剂型、强度、途径等）。
④ 说明该 CC 与何种 ANDA 状态相关（潜在 / 待审 / 已获 CRL / 暂批 / 已批准）。
⑤ 具体且明确的问题（与 CRL 相关需引用对应缺项）。
⑥ 建议的审评部门（Review Discipline）。
⑦ 提交的所有背景资料必须标注日期。
☆ 缺失上述任意要素，FDA 将不会将其视为有效 CC，也不会分配编号。
六、审评部门与问题的对应关系
指南提供了审评部门与适合的问题类型对照，可直接用于企业内部判断：
• Office of Bioequivalence：BE 设计、辅料最大暴露量。
• Office of Research and Standards：替代 BE 路径、复杂制剂。
• Office of Safety and Clinical Evaluation：最大日暴露量(MDD)、可提取和可浸出研究的阈值、CPA。
• Division of Filing Review：Q1/Q2、基于FDA辅料数据库 IID 的辅料含量。
• Division of Labeling Review：包装配置与RLD的不同，labeling也有差异的情况。
• Office of Generic Drug Policy：RLD 或 Reference Standard 选择。
• OPQ：工艺、DS/DMF、微生物、稳定性等 CMC 问题。
七、CC 的审评流程与时限（从提交到回复）
① FDA 在 ~7 天内确认是否受理并分配编号。
② Level 1：60 天；Level 2：120 天内回复（90% 的目标达成率）。
③ 如需补充信息，回复时限将顺延。
④ 收到回复后如有歧义，可在 7 天内提交 Clarification Request，FDA 将在 21 天内回复。
结语
理解 CC，是高质量 ANDA 策略的重要组成部分。CC 不仅是沟通渠道，更是 FDA 仿制药监管体系中重要的一环。该指南对范围、分类、审评、内容要求均进行了结构化升级，使其成为企业制定仿制药开发路线时不可忽视的关键步骤。真正掌握 CC 的边界、提交逻辑与内容要求，将显著减少不必要的试错，提高与 FDA 沟通效率，最终加速 ANDA 的成功推进。
撰稿人：Arlie Ling
