• 一系列特定病原体的筛查
• 使用FDA批准的检测试剂
• 在Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)或等效资质实验室（由Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS)认定）完成检测
但现实是，绝大多数国内项目很难完全满足这些要求。在多个项目沟通中，我们观察到FDA的态度其实非常一致：如果不满足21 CFR 1271 Subpart C，那么需要在IND递交前申请豁免（exemption）。那么问题在于：
• 如何申请？
• 准备什么材料？
• FDA关注点有哪些？
目前几乎没有明确的官方指导。
本文基于我们一个历时近10个月成功获批的真实案例，给出一些可参考的经验。
一、核心认知：豁免不是“免做”
在实际沟通中，我们逐渐形成了一个关键认知，豁免不是“免做”，而是用科学和风险逻辑说服FDA接受替代方案。FDA真正关注只有三件事：
• 是否存在传染病风险
• 风险是否被充分识别
• 是否有充分的控制措施
本质上，这是一个风险管理问题，而非形式合规问题。
二、豁免申请的三大核心维度
实际操作中，豁免申请通常围绕三个维度展开：
1. 实验室资质
2. 病原体筛查项目
3. 检测方法
这三个维度，本质上都是围绕21 CFR part 1271 subpart C的核心要求展开的。而国内企业“做不到”的，也恰恰是这三点：
• 实验室层面：国内当前没有用于供者筛查的CLIA实验室（即便部分实验室具备CLIA资质，其检测范围也往往不覆盖相关项目）
• 检测方法层面：国内检测通常优先满足本土监管要求，即使用NMPA批准的试剂盒，而非FDA批准试剂
• 筛查项目层面：由于地域差异，一些在美国具有流行风险的病原体（如WNV、Zika等），在国内几乎不存在传播，因此并未纳入常规筛查体系
这也导致一个现实困境：当准备IND时，筛查早已完成，产品也已生产，几乎无法完全补齐FDA要求。既然这些客观限制无法改变，那么问题就变成：如何在现有基础上，最大程度提高豁免申请的成功概率？
三、实验室路径：替代选择
以实验室资质为例，CLIA并非唯一选项，法规允许CLIA或“CMS认定的等效实验室”。这意味着存在替代路径。比如，CMS发布的Federal Register公告表示（https://www.federalregister.gov/documents/2009/03/27/E9-6903/deeming-notice-for-the-college-of-american-pathologists-cap-as-an-accrediting-organization-under-the），College of American Pathologists（CAP）已被正式批准为CLIA体系下的认证机构（accrediting organization），其认证标准被认定为：“满足或超过CLIA相关要求”。因此，由CAP认证的实验室，在监管逻辑上可被视为符合CLIA要求。
（关于CAP的详细背景，可以查阅官网：https://www.cap.org/）
四、Donor Testing：能补的尽量补
在明确了实验室资质路径之后，下一步需要重点考虑的，就是病原体筛查和检测本身。根据21 CFR part 1271的要求，FDA对于donor testing有明确规定，包括HIV，HBV，HCV，Treponema pallidum，West Nile Virus，HTLV，CMV。
但在实际项目中，我们往往会面临一个非常现实的问题：当企业真正开始准备豁免申请时，前期的donor testing通常早已完成。此时，无论是样本采集时间、检测体系，还是所使用的试剂和实验室条件，很多都已经无法完全回溯或重新建立。在这种情况下，企业能够采取的策略，通常是在现有基础上尽可能进行补充检测。例如：
• 将已采集的PBMC或留样重新送至实验室检测
• 补充此前未覆盖的关键病原体项目
但与此同时，另一个问题也随之而来：重新检测，意味着额外的时间和成本投入。这其实也是很多国内企业倾向于申请豁免、而非全面重做检测的重要原因。不过，从实际审评经验来看，这种“前期不做、后期补充”的策略，本质上更像是将原本应该完成的风险控制工作，从前端延后到了后端。正如前文所提到的，FDA真正关注的始终是产品安全。因此，如果前期的风险控制不足，那么FDA通常会要求：
• 在后续环节增加补充检测
• 提供更多支持性数据
• 引入额外的风险缓解措施
而这也会直接影响后续的审评策略和沟通重点。
五、Donor Screening：最容易被忽视的风险点
前面我们讨论的内容，主要集中在donor testing（供者检测）阶段。但在FDA的监管体系中，“供者筛查”其实被进一步拆分为两个阶段，Donor Screening & Donor Testing。而国内语境中的“供者筛查”，通常是一个更宽泛的概念，往往将入排、体检以及病原体检测统称为一个整体。这种概念上的差异，也往往是后续沟通中的一个隐性“坑”。
什么是FDA定义的Donor Screening？
根据21 CFR part 1271的要求，donor screening主要包括两个核心组成部分：
• 供者当前的病史访谈（donor medical history interview）
• 供者当前的体格检查报告（physical examination report）
这一阶段的核心是通过问卷 + 体检，对供者进行“风险识别”。问卷阶段的病原体范围要比donor testing阶段更宽。比如对于部分病原体（例如Zika、CJD等），FDA允许通过问卷调查（如暴露史、旅行史）、临床信息来进行风险排查，而不必进行实验检测。需要注意的是，国内问卷调查设置的问题需要覆盖这类病原体。
问卷如何设计？
在问卷设计方面，可以参考国际通行的成熟体系，例如：AABB（American Association of Blood Banks）提供的donor history questionnaire资源：
https://www.aabb.org/news-resources/resources/donor-history-questionnaires
该类问卷通常涵盖：传染病暴露史、旅行史、医疗操作史（如输血、纹身等）、疫苗接种史、高风险行为评估。
六、决定成败的关键
在前面的部分，我们主要是通过donor screening和donor testing阶段来阐述供者层面的感染风险。但需要非常明确的一点是，如果仅依赖供者筛查阶段来“说服FDA”，豁免通过可能会很难。原因很简单，donor层面的信息，本质上是“间接证据”，且现实情况的确无法覆盖21 CFR part 1271 subpart C的要求；FDA最终关注的是产品本身是否安全。因此，必须引入更直接、更有力的支持性证据来降低FDA对传染病风险的担忧。因此，生产过程中的控制会成为FDA是否同意豁免申请的核心要素。
七、结语
尽管本次豁免申请最终获得了FDA的认可，但从更长远的角度来看，这一结果并不意味着问题已经彻底解决。对于有意进入美国市场的国内企业而言，供者筛查的合规布局，仍然需要尽早规划。随着产品开发逐步推进至后期阶段，FDA的审评要求通常会更加严格。当前阶段通过豁免申请所建立的路径，是否能够在未来（例如BLA申报阶段）持续被接受，仍然存在较大的不确定性。同时，从行业发展趋势来看，监管要求本身是动态变化的。随着越来越多企业进入这一赛道，FDA对于风险控制的预期也可能逐步收紧。当前可行的豁免路径，在未来是否仍然适用，或是否会提出新的补充要求，都具有不确定性。
但从另一个角度来看，本次项目也说明Donor screening豁免，并不是一种理论上的路径，而是在实践中可以落地实现的策略。基于本次项目经验，我们更倾向于给出这样一个建议：与其在后期通过多轮沟通不断“补救”，不如在前期尽可能把问题想清楚、准备充分。具体来说：
• 在豁免申请中，应尽可能提供完整、详实的支持性材料
• 尽量提前识别FDA可能关注的关键问题
• 构建一套相对完整的风险控制逻辑
因为在实际审评中，每一次信息补充（IR）都意味着时间成本的增加。而这一成本，最终会直接影响到产品的开发节奏。所以为了促进行业的共同进步，我们基于真实的案例分享如上，期待与大家一起交流进步。
撰稿人：Arlie Ling
