本系列指南主要面向用于治疗肿瘤的试验药物或生物制品的临床试验相关方，包括申办方、临床研究者及负责临床试验审查和监督的机构审查委员会（IRB），旨在避免不必要的限制性入排标准，在保障受试者安全的同时，提高临床试验受试者人群对未来药物实际使用人群的代表性。
此前，我们曾对这一系列指导原则草案进行过解读。与草案相比，FDA《Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Performance Status》指导原则终版并未改变其关于合理扩大低体力状态患者入组的总体方向，而是进一步补充了申办方在试验设计和实施过程中需要考虑的因素，并对部分内容进行了澄清和调整。本文将重点介绍终版指南对于体力状况评分相关入排标准的建议，并对指导原则草案至终版的主要变化进行说明。
1 终版指南的具体内容
1.1 背景
体力状况（Performance Status, PS）是评估患者完成日常任务及进行日常生活活动能力的指标，也是肿瘤临床试验中最常见的入排标准之一。成人肿瘤试验常用ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）和KPS（Karnofsky Performance Status）评分。试验通常仅纳入体力状况较好的患者，而排除低PS患者，主要因为较低PS（如ECOG PS 2-4或KPS≤ 70）与较差的生存期相关，且患者可能难以接受或耐受研究性治疗及其潜在毒性。
然而，单纯依据PS限制患者入组存在一定局限。首先，现有PS评分无法区分体力状况下降的具体原因。部分患者的低PS主要活由肿瘤负荷或相关症状引起，在有效治疗后可能随疾病控制而改善。其次，PS评分具有一定主观性，尤其对于处于评分等级边界的患者，不同研究者之间可能存在差异。已有研究显示，在客观身体活动水平相似的情况下，临床医生可能给予≥ 65岁患者更高的ECOG评分。此外，传统PS评分对老年肿瘤患者结局的预测能力有限，对于毒性特征不同于传统细胞毒性化疗的新型抗肿瘤治疗，其适用性也可能有所下降。
1.2 纳入低PS评分患者时需要考虑的潜在优势和劣势
FDA建议，申办方在考虑将低PS患者（ECOG PS 2-4、KPS≤ 70）纳入临床试验时，应综合评估其潜在优势及和劣势：
A. 潜在优势
• 加快试验入组。低PS是部分患者无法参加肿瘤临床试验的重要原因，具体比例因肿瘤类型、研究治疗及治疗线数而异。适当扩大PS入组范围可增加潜在受试者数量，并可能加快试验入组。
• 提升研究结果的外部效度。过于严格的入排标准可能导致临床试验人群无法充分反映未来实际使用药物人群。较高PS患者的疗效和安全性结果也未必能充分预测低PS患者接受治疗后的结局。因此，适当纳入低PS患者有助于提高研究结果的适用性。
此外，获得更广泛PS人群的数据还可能为药品说明书提供更多信息，帮助医生和患者进行治疗决策，并减少部分上市后研究的需要。
B. 潜在劣势
• 不良事件（AE）发生率可能增加。ECOG PS 2受试者的AE发生率可能高于PS 0或1的受试者，并影响其完成治疗、研究程序及治疗结局。对于随机对照试验，将基线PS通常作为分层因素可在一定程度上降低由此造成的获益或风险估计偏差。
• 可能影响试验留存。低PS受试者可能更加依赖家属或照护者往返研究中心完成访视和研究程序，从而影响试验留存率。申办方应考虑其对留存率和所需样本量的潜在影响，并可考虑采用去中心化研究要素（decentralized study elements）等措施帮助低PS患者持续参加研究。
• 可能影响实验结果。如申办方担忧纳入低PS患者导致整体研究结果低于预期，可考虑与FDA相关审评部门讨论，将主要有效性分析集限定于符合较传统资格标准的受试者亚组，同时收集和分析更广泛人群的数据。
1.3 FDA建议
FDA在保障受试者安全的前提下适当纳入较低PS患者，从而更充分了解研究药物在未来实际使用人群中的疗效和安全性特征。如有充分理由排除低PS患者，应在研究方案中说明依据。
同时，传统的基线ECOG或KPS评分可结合患者报告结局及其他功能状态评价工具，包括数字健康技术（Digital Health Technologies，DHT），以更全面地评价不同患者人群的功能状态以及其随时间的变化。
A. 基于PS评分的纳入标准建议
除非有基于已有安全性考虑的科学和/或临床依据支持排除，否则FDA建议纳入ECOG PS 2（或KPS 60-70）的患者。纳入此类患者还可提供重要的安全性数据，为药物获批后这的临床治疗决策提参考。具体考量如下：
• PS标准需匹配药物未来预计实际应用的患者人群，而不应简单沿用其他研究的常规模板。
• 应随着药物开发过程中安全性数据的不断积累，对PS相关入排标准进行重新评估并适时调整。相关决策可以依据研究药物早期临床试验的安全性和疗效数据，也可参考具有相似作用机制的同类药物已有信息。后期临床试验（如II/III期）通常应尽可能反映预期使用人群，若早期临床试验未发现相关安全性问题，应纳入ECOG PS 2（或KPS 60-70）患者。如需排除，应在方案中明确说明依据。
• 在方案中说明扩大入组人群的依据，有助于鼓励研究者招募此类患者。
• 所有临床试验均应收集基线PS数据，以描述实际入组人群的特征。
• 当受试者基线PS范围较大时，可考虑将PS作为分层因素。
B. 替代试验设计的建议
在特定研究中，如对纳入低PS患者存在顾虑，可考虑采用替代试验设计。例如，可预先设置ECOG PS≥ 2的独立探索性队列，不纳入主要分析，以鼓励低PS患者入组并收集安全性数据。此类队列可采用逐步入组，并根据安全性数据设置提前停止规则。相关数据分析和亚组分析方法应在研究设计阶段确定，必要时可与FDA讨论其对上市及上市后要求的影响。相关设计可参考FDA《Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics》（2019年12月）。
C. 功能状态补充评估的建议
除传统ECOG和KPS评分外，FDA建议考虑其他功能状态评价方法，以更好地描述患者基线及随时间变化的功能状态。除非有基于安全性考虑的科学和/或临床依据，这些补充评价同样不应限制患者入组。
• 患者报告的身体功能和活动数据。患者报告的身体功能和角色功能可提供基线及纵向数据，作为临床医生PS评价的补充。DHT（如活动追踪设备）也可用于提供客观活动数据，与研究者评价及患者报告结果进行比较。
• 评估患者整体健康状态，尤其是老年患者。传统PS评分对≥ 65岁肿瘤患者的评价存在局限。包括老年综合评估在内的其他临床工具，可用于进一步描述老年患者的整体健康和功能状态，并可能比KPS更好地预测化疗毒性。FDA建议优先考虑患者负担较低的简便评估工具。
2 与2024年指导原则草案相比的主要变化
2026年终版整体延续了2024年指导原则草案关于扩大低PS患者入组的主要建议，并在部分内容上进行了补充和澄清。
• 终版在“纳入低PS患者的潜在劣势”中新增了对试验留存率的考量。FDA指出，低PS患者可能更加依赖家属或照护者往返研究中心并完成访视和研究程序，从而影响临床试验留存。申办方应考虑纳入低PS患者对试验留存率和所需样本量的潜在影响，并可考虑采用去中心化研究要素等措施帮助患者持续参与研究。
• 终版进一步明确了指南的适用人群。由于较年轻的儿科患者可能采用Lansky等不同的PS评分方法，且儿科患者入组存在其他特殊考虑，本指南的具体建议主要适用于成人肿瘤临床试验，但其中部分一般性考虑和建议也可能适用于儿科肿瘤试验。
• 终版进一步明确功能状态的补充评估。FDA进一步指出，其他功能状态评价方法与传统PS评价相同，除非存在基于既有安全性考虑的科学和/或临床依据，否则不应限制患者参加临床试验。
• 数字健康技术（DHT）相关表述有所调整。指导原则草案中关于可穿戴设备的表述在终版中调整为更广义的DHT，并以活动追踪设备为例，用于提供可与研究者评价和患者报告进行比较的客观活动数据。
撰稿人：Sharon Jiang，Frances Zhao
