引言
临床试验的入排标准（纳入和排除标准）定义了研究人群的特征，因此是临床试验的重要组成部分。由于不同临床试验的研究药物和试验目的存在差异，因此制定入排标准时应考虑的因素包括药物的作用机制、目标疾病或患者人群、研究药物的预期安全性、是否有足够的安全性数据以及是否有能力从患者人群中招募受试者以达到临床试验的目标。
FDA认为，随着时间的推移，虽然一些入排标准可能已被普遍接受或在多项临床试验中作为模板使用，但这些标准应经过仔细考虑，并适用于特定的试验场景。不必要的限制性入排标准可能会减慢患者的入组速度，限制患者参与临床试验的机会，并导致试验结果无法充分代表最终使用该药物的患者群体中的治疗效果。
适当放宽试验的入排标准可以提高试验结果的普适性，并更详细地描绘出该疗法在临床实践中大概率会使用该药物的患者人群中的获益-风险特征。
肿瘤临床试验通常包括洗脱期和合并用药的排除标准，这些排除标准在同类治疗方法和疾病的试验中往往各不相同，应根据试验本身对应考虑其适用性。针对洗脱期和合并用药，FDA有以下一般性的建议。
洗脱期
洗脱期是指在最近的抗肿瘤治疗和研究药物治疗之间所设置的一段无治疗的时间段。这一无治疗期的目的在于消除先前治疗所产生的影响和/或其对机体的作用，或将这些影响降低到可接受的水平，从而避免在启动新治疗时出现额外的毒性。对于临床试验来说，避免因既往治疗而导致的对研究相关治疗的安全性或疗效观察结果的错误解读也很重要。虽然设置洗脱期通常旨在让可能与前序治疗相关的临床或实验室不良事件得以消退，但也可能存在其他科学或临床上的合理原因（例如手术、放射治疗、全身治疗或移植治疗）。
FDA建议：
• 应科学合理地设定以时间为基础的洗脱期（例如，距离病人接受上一次治疗至少间隔14天，才可考虑接受其入组）。同时，应将此前治疗相关的药代动力学/药效学（PK/PD）特征一同纳入考虑范围内。如果基于时间的洗脱期被纳入了入排标准，则应当在研究方案中清晰明确地对其进行描述（例如，提供数据表明洗脱期是有必要的，且是为了病人不会暴露在特定不合理的风险中）。如果前序治疗会导致延迟的抗肿瘤效果，且临床试验的目标为评估研究性药物的抗肿瘤效果时，设置一个洗脱期是较为合理的。
• 基于前序治疗的特点，应使用相关的临床和实验室参数来替代基于时间的洗脱期，以解决安全性方面的问题（例如某些实验室检查值必须在入组/研究治疗开始前，恢复到正常范围或可接受的基线数值）。
• 为避免发生与前序治疗和研究药物相关的不良事件（如潜在的叠加毒性），候选受试者应在入组前从最新一次的抗肿瘤治疗/干预所导致的具有临床意义的不良事件中恢复过来。
药代动力学/药效学（PK/PD）信息可为确定适当的洗脱期时间提供依据。此外，在随后的临床试验中，应尽快纳入所积累的研究药物的药理学信息，以尽量减少不必要的洗脱期，并放宽合并用药的限制。
合并用药
合并用药是指患者除服用试验药物产品外，还可能服用的任何处方药或非处方药（如OTC和膳食补充剂）。接受抗肿瘤治疗的患者通常伴随着需要药物治疗的并发症，或需要支持性治疗的肿瘤相关问题（如预防性抗菌药或用于控制抗肿瘤治疗相关不良反应的药物）。
对伴随用药的不合理限制可能会导致试验入组受阻，因为肿瘤患者平均需要服用五种慢性非抗肿瘤药物，这还不包括可能用于控制抗肿瘤治疗相关不良反应的药物。老年患者的合并症和相关的多重用药更为普遍，排除特定的伴随药物可能会导致老年患者被优先排除在肿瘤临床试验之外。随着研究药物代谢、清除和药物相互作用信息的增加，如果这些信息表明某些伴随用药不再应被禁止，申办方应考虑取消从早期试验中沿袭下来的禁用规定。申办方还可以在试验方案中提供被禁用的合并用药的替代方案。
FDA建议：
• 只有当临床上已知或预测的药物相互作用和潜在的叠加毒性会影响受试者的安全时，才应排除使用伴随药物的患者参与试验。
• 如果使用伴随药物可能需要修改研究性抗肿瘤药物的剂量和疗程，应在方案和其他研究材料中明确说明。
• 如果由于研究性抗肿瘤疗法导致可能需要调整伴随药物的剂量，应在方案中提供适当的理由（如药物间相互作用）。患者和护理人员应充分了解这些变化。
在药物开发的早期阶段进行药物相互作用评估，可为在后续试验中选择性地给患者服用研究药物或联合用药提供依据，并可能有助于让更多患者参与到中晚期临床试验。
撰稿人：Doris Zhang，Rosa Huang
