引言

2023年8月15日，FDA发布了知情同意书指南文件的终稿《Informed Consent Guidance for IRBs, Clinical Investigators, and Sponsors》。该指南旨在协助机构审查委员会（IRBs）、临床研究者及申办方遵守临床研究中的知情同意规定，取代了1998年的指南《A Guide to Informed Consent》,并最终确定了FDA于2014年7月发布的名为《Informed Consent Information Sheet》的指南草案。当前的指南概述了知情同意过程、FDA对知情同意的要求和讨论，知情同意相关各方的责任以及FDA对常见问题的解答。本篇文章将着重介绍指南中关于知情同意过程和知情同意书内容的要求。

1. 知情同意过程概述

(1) 知情同意程序不仅是获得受试者签名。它包括向潜在受试者或其法定授权代表（Legal Authorized Representatives，LAR）提供充足的信息，确保他们能在成为试验参与者前做出决定。
(2) 知情同意是一个持续的信息交流过程，意在促使参与者充分理解所涉信息，并在研究期间不断提供更新的数据，并为受试者提供提问并考虑是否参与研究的机会。
(3) 受试者招募广告和宣传是知情同意过程的开始，而无论是在线互动还是纸质材料，提供的信息都必须和知情同意书的内容保持一致。

2. FDA对知情同意的要求和讨论

知情同意书有多重作用，包括确保潜在受试者能获取必要信息、提供临床研究要点的“带回家”提醒、提供联系方式以解答受试者额外问题或疑虑，并记录潜在受试者的自愿参与协议以及他们签署协议的日期。

知情同意过程和知情同意书必须符合21 CFR 50.20的一般要求。知情同意书中需包含21 CFR 50.25(a)规定的以下8个基本要素：临床研究概述，风险和不适，获益，替代程序或治疗，保密性，伤害的补偿和治疗，联系人和自愿参与。

A. 知情同意的基本要素
(1) 临床研究概述（Description of Clinical Investigation）
• 应明确告知潜在受试者，参与临床研究的主要目的是为医学研究做出贡献，而非为其疾病治疗。
• FDA建议在与受试者讨论知情同意内容时，应首先告知潜在受试者其不参加临床研究可能接受的常规治疗方案，之后再说明本次研究的特点以及与常规治疗的区别。
• 提供所涉研究用药、对照药或安慰剂的详细信息，包括上市情况、对照药物是否为公认的标准治疗、潜在获益和潜在风险。
• 概述受试者为遵守方案而需参与的研究活动（如访视次数、医疗或饮食限制），临床研究的预期持续时间。

(2) 风险和不适（Risks and Discomforts）
• 知情同意过程中应告知受试者所有可合理预见的风险和不适，对潜在风险的评估应基于准确和可靠的数据，这些数据可能来自于临床试验方案、研究者手册、用药说明书或临床研究报告。
• 知情同意书中无需列出每一个可能的风险，但应包括那些更可能发生的风险以及性质严重的风险。跟受试者讨论风险时，应介绍风险是否可逆、发生概率，以及可以采取的缓解或控制措施。
• 在适用的情况下，知情同意书中应告知如果研究中发生了不可预期的风险，知情同意文件可能会更新并加入这些风险。

(3) 获益（Benefits）：
• 知情同意书中应描述受试者参与临床试验的可能存在的直接获益，以及预期的社会效益（例如，惠及他人，未来的相同疾病患者）。对受试者没有直接获益（如健康受试者研究）的研究，也应清楚说明。
• 知情同意书中禁止使用过于乐观的表述，应确保信息的客观性和真实性，以免误导受试者。
• 研究中提供给受试者的任何形式的报酬（包括研究相关费用的报销），不应定义为获益。

(4) 替代程序或治疗（Alternative Procedures or Treatments）
• 知情同意书中应披露参与临床试验的替代治疗方案（如有），包括现有的标准治疗、其他疗法选项（例如手术等），以及可获得的支持性护理。
• FDA建议向受试者介绍这些替代治疗方案的潜在风险和获益，此介绍可以不在知情同意书中体现，但如果受试者做出相应提问，研究者要能做出相应回答。
• 如适用，应告知受试者参与一项临床研究可能会限制其参与其他临床研究的资格。例如，参与特定药物研究可能是其他研究排除标准的一部分。

(5) 保密性（Confidentiality）
• 知情同意书中应描述对受试者个人信息的保密程度和保密相关记录，并明确告知受试者可能访问这些记录的临床试验相关方，例如研究申办方、研究者、监管机构和/或伦理委员会成员等。
• FDA在进行审查时有权查阅这些记录且无需获得受试者的许可。

(6) 伤害的补偿和治疗（Compensation and Medical Treatment in Event of Injury）
• 对于涉及风险超出日常生活中所能预见风险（最小风险）的研究，需要说明如果受伤，受试者可以得到的补偿和医疗支持。
• 如果没有赔偿，需要在知情同意书中包含明确的声明。

(7) 联系人（Contacts）
• 知情同意书中应提供详细的联系信息，以便受试者在有临床试验相关问题或发生与研究相关的伤害时能够方便找到相关联系人。这些信息应该包括联系人姓名（或办公室）、电子邮件地址和电话号码。
• 如果联系信息发生变化，应及时向受试者提供新的联系方式。

(8) 自愿参与（Voluntary Participation）
• 知情同意书中应明确说明受试者可以选择不参加本临床研究，以及有权在任何时候退出，且受试者不会因不参加或退出研究受到任何处罚或者失去他们原本应有的权益。
• 当受试者退出根据新药研究申请（IND）或试验用器械豁免（IDE）研究时，已收集的相关数据将继续保留在研究记录中，受试者不能要求删除这些数据。

B. 知情同意的附加要素
除了上述八个基本要素，指南中还明确了知情同意的六个附加要素，如果对潜在受试者做出参与研究的决定具有重要意义时，应向潜在受试者提供以下内容：

(1) 不可预见的风险（Unforeseeable Risks）
• 知情同意过程必须说明潜在的无法预见的风险声明和解释（如致癌性或致畸性）。
• 申办方可能要考虑是否采取适当的怀孕相关防护措施和标准。

(2) 非自愿终止（Involuntary Termination of Subject’s Participation）
• 知情同意过程必须告知受试者，研究者不用受试者的同意也能终止其参与试验。

(3) 额外费用（Additional Costs to Subject）
• 知情同意过程必须详细解释因参加临床研究可能产生的所有额外费用，包括医疗费用、保险报销情况、研究产品成本、以及其他相关的直接和间接费用，使受试者清楚了解哪些费用由申办方承担，哪些由受试者自行承担。

(4) 受试者决定退出的后果（Consequences of Subject’s Decision to Withdraw）
• 知情同意过程必须明确描述受试者退出临床研究的后果、终止流程、潜在不利影响、必要的随访要求及费用处理，使受试者充分了解和评估是否能够并愿意完成研究。

(5) 向受试者提供重要的新发现（Providing Significant New Findings to Subjects）
• 知情同意过程必须包含告知受试者任何可能影响其继续参与意愿的重要新发现的声明，以确保受试者能够根据最新信息做出知情决定。

(6) 受试者数量（Number of Subjects）
• 知情同意过程必须告知受试者参与临床研究的大致人数，以便他们了解研究规模并据此做出决策。

C. “适用临床试验（Applicable Clinical Trials）”的知情同意要素
在一些适用的情况下，知情同意书中需要加入特定声明“A description of this clinical trial will be available on https://www.ClinicalTrials.gov, as required by U.S. Law. This Web site will not include information that can identify you. At most, the Web site will include a summary of the results. You can search this Web site at any time.”)。目的是告知受试者，临床试验的信息已经或将被提交到临床试验注册数据库，并且可以在 https://www.ClinicalTrials.gov 网站上找到。

“Applicable clinical trial” 包括以下情况：
• 任何由FDA监管的药物或生物制品的受控临床研究（不包括I期研究），适用于任何疾病或病症。
• 某些FDA监管的医疗器械的研究，不包括确定可行性的小规模临床试验和某些测试原型设备的临床试验，但包括FDA要求的医疗器械产品的儿童上市后监测。

有关“applicable clinical trial”，具体可以参见42 USC 282(j)(1)(A)和42 CFR 11.10(a) 法规中的定义。

3. 知情同意职责

FDA指南中明确了知情同意中的各方职责，主要涉及IRB（institutional review board）、研究者、申办方及FDA。

4. 常见问题

最后，FDA采用问答形式回应了与知情同意相关的常见疑问，帮助各方更好地理解和应对这些挑战。这些问题广泛涵盖了16个常见问题和FDA建议的应对策略。例如：
• 将儿童等特殊人群纳入临床研究的关键考量；
• 担任法定授权代表(LAR)的职责；
• 受试者是否可以同时参加多项临床研究的讨论。

如果有兴趣深入了解这些问题及其解答，可以参阅指南原件获取详细信息：
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/informed-consent