为优化监管效率，FDA于2019年10月发布了《肿瘤临床试验中研究性体外诊断试剂的行业指南：研究风险判定的简化提交流程》(Guidance for Industry: Investigational IVDs Used in Oncology Trials – Streamlined Submission Process for Study Risk Determinations) 的终版指南。该指南提出了一种可选的简化申报路径，帮助申办方判断研究性IVD在特定肿瘤试验中的风险类别，包括重大风险 (Significant Risk, SR)、非重大风险 (Nonsignificant Risk, NSR) 或是否可豁免研究性器械豁免 (Investigational Device Exemption, IDE)。FDA鼓励申办方在满足指南条件的前提下采用该简化提交流程，以减轻行政负担，同时保持对研究性IVD的监管一致性和科学性。
引言
本指南涉及的专业术语定义如下：
研究性体外诊断试剂：根据21 CFR 812.3(g)，是指作为研究对象的体外诊断试剂
• 研究性：根据21 CFR 812.3(h)，为确定医疗器械的安全性或有效性而开展的一项或多项受试者参与的临床调查或研究
• 受试者：根据21 CFR 812.3(p)，参与研究的个体，包括使用研究性器械的个体或其样本提供者，或作为对照组的个体，可以是健康人群，也可以是患有某种疾病或病症的患者
研究性器械豁免 (IDE)：根据21 CFR 812，指允许申办方合法运输尚未符合性能标准或未获上市前批准的医疗器械的特殊许可，该豁免旨在支持该器械的相关研究。
重大风险 (SR) 器械：根据21 CFR 812.3(m)，指符合以下任一条件的研究性医疗器械：
• 植入式器械：拟植入人体且可能对受试者健康、安全或福利造成严重风险的器械；
• 生命支持类器械：用于维持或支持人类生命且可能对受试者健康、安全或福利造成严重风险的器械；
• 重大诊疗类器械：用于疾病诊断、治疗、缓解或预防等重要用途且可能对受试者健康、安全或福利造成严重风险的器械；
• 其他高风险器械：虽不属于上述三类，但可能对受试者健康、安全或福利造成严重风险的任何其他器械。
非重大风险 (NSR) 器械：指不符合“重大风险器械”定义的器械。对于治疗性产品试验中某些未获豁免的研究性IVD，FDA可能认定其风险较低，则可归类为非重大风险器械。
若临床试验中的IVD在简化提交流程中被判定为SR，申办方需同时满足药品或生物制品的监管要求与器械监管要求：除需向相应的审评中心（药品评价与研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research, CDER) 或生物制品评估和研究中心 (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)）提交研究性新药申请 (Investigational New Drug, IND) 外，还需向医疗器械与放射健康中心 (Center for Devices and Radiological Health, CDRH) 或CBER提交IDE。若被判定为NSR，申办方则必须遵循21 CFR 812.2(b)中的简化要求进行提交。
简化提交流程的适用范围
申办方在评估是否适用于本指南所述的简化提交流程时，FDA建议考虑以下信息：
• 本简化提交流程仅适用于研究性IVD与肿瘤研究性药物共同开发的临床试验，不适用于其他疾病领域的共同开发项目。
• 申办方可继续通过Q-Submission程序向CDRH提交肿瘤共同研究中的研究用IVD的风险评估请求。
• 本简化提交流程不适用于IND豁免研究。
• 本简化提交流程仅适用于新的IND，不适用于现有IND提交的新试验方案或引入或变更研究性IVD使用的方案修订。
• FDA鼓励申办方在Pre-IND会议期间就使用本简化提交流程的意向与FDA开展讨论。
• 当研究需要采用可能危及受试者健康的侵入性活检进行IVD检测时，该试验不符合简化流程适用条件。若申办方仍通过本流程提交，FDA将要求申办方通过Q-Submission程序与CDRH或CBER沟通，确定研究风险，以获得来自CDRH和CBER的专业人员的更全面的风险评估意见。
简化提交流程说明
申办方需在向相应审评中心（CBER或CDER）提交的IND临床试验方案中，纳入与肿瘤药物联合开发项目相关的所有信息（包含研究用IVD的相关信息）。作为IND审评的一部分，CBER或CDER将与 CDRH或CBER协商，综合评估研究性IVD的风险级别，并判断IVD是SR、NSR还是可豁免IDE。FDA建议申办方在递交材料时应考虑以下信息：
• 申办方应率先就IND与FDA沟通。FDA计划将所有反馈意见（包括有关研究用IVD的意见）传达给同一个主导的申办方。申办方应考虑以下事项：
- 若在肿瘤治疗临床试验中使用多种IVDs，药物和IVD的申办方应确定谁将作为与FDA沟通的主导申办方；
- 主导申办方应确保FDA收到相应的授权信，以便交叉引用上市前申报资料或通过引用的方式纳入相关内容。
• 以下清单强调了申办方应如何在原始IND申报材料中呈现信息以适用简化流程：
- 申办方应该在《研究用新药申请表》（FDA Form1571）第11项“其他”栏目中注明Streamlined IVD SRD，以表明使用简化提交流程的意向。若随IND提交封面信(Cover Letter)，申办方也可在封面信中包含此信息，并标注出电子通用技术文档(Electronic Common Technical Document, eCTD)中包含相关信息的章节；
- 申办方应在提交给IND的试验方案中包含有关IVD在试验中如何使用的信息，但一般不要求提供有关器械性能的详细信息。方案中添加的信息类型应包括以下内容：
a) 关于器械的描述
b) 该研究性IVD的使用结果在临床试验中的应用方式
c) 关于目标人群的描述，以及研究性IVD所评估的生物标志物在该目标人群中的已知流行率数据
d) 拟用于研究性IVD检测的样本类型（包括解剖部位），以及专门为进行研究性IVD检测而进行的活检是否会对受试者的健康、安全或福利造成潜在的严重风险
- 通过签署FDA Form 1571第17项，申办方需确保机构审查委员会 (IRB) 已经对研究用IVD和研究用药物的完整临床试验方案和活动进行审查。FDA建议，由IRB审查的知情同意文件应阐述与试验相关的所有风险，包括筛选阶段研究用IVD的生物标志物检测结果错误可能导致的后果，以及与研究用药物相关的风险。
• 在30天的IND审评期内，CBER或CDER将咨询CDRH或CBER，以酌情确定临床试验中研究性IVD属于SR、NSR还是可豁免情形。
- 若研究性IVD属于NSR，CBER/CDER将在研究可继续信函 (Study May Proceed Letter) 的附录中确认NSR的决定，并可能在该信函中附加如下声明 “You should ensure that NSR procedures are used in obtaining any biopsies taken for testing with the investigational IVD and submit unanticipated adverse device effect reports to the IND”.
- 若研究性IVD属于SR，CBER/CDER将在Study May Proceed Letter中确认SR的判定结论，并要求申办方向CDRH或CBER提交IDE申请，等待至IDE获得批准后再启动试验。
- 若研究性IVD可豁免IDE要求，CBER或CDER将在Study May Proceed Letter中确认豁免状态。
撰稿人：Doris Xue，Rosa Huang
