背景
自2015年首个生物类似药获批以来，生物类似药开发在美国逐步成熟，但监管和市场层面仍面临显著挑战。根据FDA的新闻稿，截至2024年，生物制剂虽然仅占美国处方总量的约5%，却占据了超过50%的药品支出2。与此同时，虽然已有76个生物类似药获得批准，但其市场份额仍低于20%，在将近十年内预计有数百款生物制剂将失去专利保护，而只有约10%的这些产品正处于类似药开发阶段。此外，FDA亦发出警告，指出如果开发缺口持续扩大，可能导致“类似药真空”（biosimilar void），进而削弱患者可及性与成本降低潜力3。
在这种背景下，FDA于2025年10月29日发布上述草案指南，强调其将通过“使生物类似药开发更快、更低成本”以推动竞争、降低经济负担。此次修订的关键之一在于：鉴于多年来分析技术发展和监管经验的积累，FDA提出在多种情况下可豁免高成本、低灵敏度的大型疗效比对研究（CES），以加速生物类似药的开发与上市，提高患者可及性。
一些概念：
生物类似药（Biosimilar）
一种与参比制剂高度相似的生物制品，尽管在临床非活性成分方面虽可能存在轻微差异；且在安全性、纯度和效力方面，与参比制剂不存在具有临床意义的差异。
351(k)
351（k）是生物类似药或可互换药的申请途径提交上市许可申请（BLA）的途径。该申请必须提供相应信息，以证明该生物制品：（1）与参比制剂具有生物相似性；（2）在拟申报的适应症中，其作用机制需与参比制剂已知的作用机制一致；（3）拟列入标签的适应症必须是参比制剂已获批准的适应症；（4）给药途径、剂型和规格必须与参比制剂相同；（5）生产、加工、包装或贮存该生物制品的设施需符合相关标准，确保产品始终保持安全性、纯度和效力。
临床疗效比对研究（Comparative Efficacy Studies，CES）
分析和比较拟上市产品与参比制剂的临床疗效结局或其他相关治疗效果方面的异同的临床试验。
核心内容及主要变动
• 旧版指南生物相似性证明要求
2015年，FDA发布第一版《证明生物相似性的科学考量》（Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product）指南，其中强调除非申办方能够证明其他合理性，否则通常需要进行CES研究，并特别指出，如果基于结构和功能表征、动物试验、人体药代动力学（PK）和药效学（PD）数据以及临床免疫原性评估，仍无法确定拟上市产品与参比产品之间是否存在具有临床意义的差异，则需要开展CES以支持生物相似性论证。若申办方认为无需开展比较临床研究，则应提供科学依据。
• 指南更新考量
自2015年版指南发布以来，FDA在支持生物类似性论证的比较分析和临床研究数据方面积累了丰富的经验；同时，当前的分析技术能够对高度纯化的治疗性蛋白进行深入结构表征，并通过多种体外生物学/生化方法，以高度的特异性和灵敏度模拟体内功能。与受限于多种因素（如治疗剂量常被设计为达到靶点饱和并进入效应平台期，以及受试人群和终点选择本身可能存在的“地板效应”或“天花板效应”）的CES相比，比较分析评估（comparative analytical assessment, CAA）通常更敏感，可检测出可能影响生物类似性判断的差异。
• 2025版指南解读
根据新版草案指南，申办方现在可以采用更简化的方法来证明生物类似性，即结合CAA和PK类似性研究及免疫原性评估：在多数情况下，若CAA结果显示生物相似性，那么通过合理设计的PK类似性研究及免疫原性评估，通常即可确认生物类似药和参比制剂在安全性、纯度和效力方面不存在具有临床意义的差异。在此情形下，申办方无需开展CES。CAA数据、PK类似性结果及免疫原性评估是否足以支持生物相似性，将基于上市申请所提交的总体证据进行综合判断。
以下为可豁免CES的特定情形：
• 参比制剂和生物类似药均源自克隆细胞系，产品经高度纯化，且可通过分析方法充分表征；
• 参比制剂的质量属性与临床疗效之间的关系已基本明确，且这些属性可通过CAA进行评估；
• 可行的且具有临床相关性意义的人体PK类似性研究。
需要注意的是，在某些情形下，CES仍可能为生物相似性判断提供信息，例如，对于玻璃体腔内给药等局部作用产品，其人体PK比较研究不可行或不具临床意义；此外，在某些情况下，采用具有临床相关性但非疗效终点的比较临床研究，也可能对生物相似性的确认有所帮助。对于上述两类情况，FDA鼓励申办方在研发早期、临床研究启动之前，与监管机构尽早沟通研究方案。
文献：
1. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: Updated recommendations for assessing the need for comparative efficacy studies. Draft guidance for industry. 2025 Oct 29. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/scientific-considerations-demonstrating-biosimilarity-reference-product-updated-recommendations. Accessed 2025 Nov 18
2. U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA moves to accelerate biosimilar development and lower drug costs. FDA News Release. 2025 Oct 29. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-moves-accelerate-biosimilar-development-and-lower-drug-costs. Accessed 2025 Nov 18
3. Eglovitch JS. FDA official issues warning about looming biosimilar void. Regulatory Affairs Professionals Society. 2025 Oct 28. https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2025/10/fda-official-issues-warning-about-looming-biosimil. Accessed 2025 Nov 18
撰稿人：Frances Zhao，Henry Liu
