引言
在临床试验中，入排标准中往往包括实验室检查值，特别是对于具有器官毒性风险或通过特定器官代谢和清除的药物，通常要求实验室检查值在一定范围内，以证明器官功能高于最低可接受水平。尽管这些标准在合理应用时，对保护受试者很重要，但过于严格且固定的实验室检查值要求可能会不必要地排除一些可能从试验中受益的患者。例如，癌症领域中老年患者较为常见，虽其常常存在轻度器官功能障碍，但并不一定会导致临床问题。此外，实验室检查值在不同种族和群体中存在差异，未考虑这些差异可能造成无法招募多样化、具有代表性的患者群体。
针对肿瘤领域临床试验的分析显示，许多试验在晚期阶段仍沿用其在早期阶段制定的实验室检查入排标准，未充分考虑临床开发期间或上市后积累的临床经验。
部分申办方可能担忧，如果入组人群本身存在基线实验室检查值异常，试验过程中发生实验室检查相关不良事件发生频率，和/或其严重性可能会更高。然而这种可能性不足以抵消纳入能代表获批后目标用药人群受试者的重要性。随机对照试验能够区分药物效应和其他影响因素，能帮助更准确评估药物的疗效和安全性。FDA认为在没有基于证据的安全顾虑的情况下，随机试验中排除基线实验室检查值异常的患者对药物开发几乎没有益处。
FDA建议
针对入排标准中的实验室检查指标的设计，FDA有以下一般性建议。
实验室检查指标只有在明确必要的情况下，用于降低潜在安全风险，才应将其作为排除标准。由于不同药物的代谢、排泄和毒性特征差异显著，因此很难为所有试验提供统一建议。基于肾脏、肝脏或骨髓功能的实验室检查入排标准的设置，应根据已有的数据（如临床前研究、其他相关产品的已知安全性等），反映药物暴露可能引发毒性或某些器官对毒性的易感性等合理安全顾虑。随着研究药物从早期阶段进入晚期开发，入排标准中的实验室检查指标应根据新增临床数据（如肝/肾损伤研究、药物间相互作用研究等）进行相应调整。在为晚期试验制定入排标准时，应采取合理的措施，撤销或放宽不再有充分依据的限制。虽然安全性始终为首要考虑因素，但制定临床方案时也应着眼于招募能够代表药物一旦获批后预期实际使用人群的受试者。
A. 科学合理的实验室检查排除标准
• 基于实验室检查值的入排标准应根据所研究药物的特征进行定制。应该依据研究药物的作用机制、药代动力学、药效学（PK/PD）以及预期毒性来设置基于实验室检查值的入排标准。例如，若研究药物不经过肝脏代谢且无预期肝脏毒性，则肝脏入选标准应足够宽泛，以避免不必要地排除患者（如仅排除丙氨酸氨基转移酶（ALT）或胆红素水平升高超正常上限（ULN）数倍的患者）。当有同一治疗类别类似药物的数据，应用其过往经验作为指导。在某些情况下，同类药物的药理学和毒性特征相似（如PD-1受体及其配体（PD-L1）抑制剂），因此在有充分合理依据的前提下，可采用类似的实验室相关入选标准。也存在其他情况，每种药物（如ALK抑制剂）可能根据其独特的PK/PD特征而有不同的要求。值得注意的是，为晚期试验制定入排标准时，不应自动延续早期临床试验中设置的与实验室检查值相关的限制，而应根据早期试验中的患者实际情况以及上市后使用情况（如适用）进行修改。
• 基于实验室检查指标的入排标准，应当仅设置必要的限制条件，以降低所关注的临床风险。例如，在可能延长QTc间期的药物临床试验中，钾、钙和镁等电解质水平偏低，可能会增加心律失常的风险。针对这一担忧的常见做法是要求这些电解质的水平在正常范围内。然而，这会导致这些电解质水平略高于正常范围的患者被不必要地排除，尽管他们的QTc延长风险并未增加。在这些情况下，精确的方案撰写（例如，要求实验室检查结果高于正常范围下限，而非要求在正常范围内）并理解设置上述标准的意图以及考虑人群中的正常变异范围至关重要。
• 在选择基于实验室检查的入排标准时，应考虑实验室之间的差异。在合适的情况下，可以通过扩大实验室检查的接受范围来应对这种差异。
B. 考虑实验室检查数值的潜在预期变化
• 在选择基于实验室检查结果的入排标准时，应准确评估其对试验资格，入组以及对结果普遍适用性的影响。临床试验中需要考虑研究的目标人群，例如，对于旨在评估药物在肾癌或尿路上皮癌患者中安全性和有效性的试验而言，允许基线肾功能较低的患者参与，将有助于反映真实世界患者群体的数据。对于旨在评估药物在晚期侵袭性癌症（包括伴有肝转移的患者）患者中安全性和有效性的试验，在确保采取适当安全措施保护患者的同时，允许患者存在一定程度的肝功能障碍，将有助于在需求未得到充分满足的患者群体中推动药物研发。在上述这些情况下，开展早期研究，探索器官功能受损患者的替代给药方案或许会有所助益。
• 在制定入排标准时，应了解实验室检查结果中的人口统计学差异及其在不同人群中的影响。鉴于人群中实验室指标的自然差异可能与种族和民族有关，因此纳入的标准应足够宽泛，以涵盖这些自然差异。
• 实验室异常结果经常出现，但并不总是具有临床意义。正常参考区间通常反映95%的健康人群的检查结果。如前所述，癌症患者的实验室检查结果有很大可能超出正常参考区间，但就所研究的治疗而言，这些异常可能并无临床意义。对于特定的实验室检查项目，如果认为合适，申办方可以考虑在方案中加入在一定期限内进行一次复测的选项。
C. 定期重新评估基于实验室指标的排除标准
在临床研究和药物开发过程中，随着研究药物从早期阶段进展到晚期阶段，应定期重新评估基于实验室数值的排除标准。
• 入排标准应根据不断积累的临床经验进行调整。对于研究首创药物或使用新型平台的首次人体试验，由于新药在人体中的临床药理学和毒性特征尚不明确，通常应纳入常规的实验室相关入排标准作为预防措施。对于后续同类药物的研究，如果已有类似作用机制药物的临床药理学和毒性数据，那么这些标准可以在早期、频繁地进行修订。申办方应仔细评估入排标准，尤其是在试验推进到晚期阶段时，应合理撤销或放宽早期阶段试验中设定的限制条件，特别是一些缺乏科学支撑，且会导致研究群体范围不必要地缩小的条件。
撰稿人：Henry Liu，Frances Zhao
