一、引言
2025年1月，FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence, OCE）人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections, OHRP）发布了指南草案：《将组织活检纳入临床试验的考量要点——面向行业、研究者、机构及伦理委员会的指南》（Considerations for Including Tissue Biopsies in Clinical Trials - Guidance for Industry, Investigators, Institutions, and Institutional Review Boards）。该指南向行业、研究者、机构及伦理委员会（Institutional Review Board, IRB）提出关于在临床试验中进行组织活检的相关建议。此类活检可在评估研究性医疗产品的临床试验中实施，适用于成年人和儿童，亦适用于由美国卫生与公共服务部（Department of Health and Human Services, HHS）主导或资助的临床试验。本指南中的“活检”特指在临床试验中为研究目的而进行的组织样本采集操作，不包括常规临床诊疗所需的活检。
二、活检在临床试验中的定义与定位
指南中明确“活检”是指作为临床试验方案的一部分，从研究参与者身上采集组织样本的程序。作为组织活检技术，无论采用哪种方式（如穿刺、手术取样等），本身都天然带有不同程度的风险。这些风险可能包括疼痛、出血、感染甚至少数情况下更严重的并发症。然而，在特定关键的临床研究场景下，获取活检组织样本往往是解答核心科学问题的“金钥匙”，甚至是唯一途径。例如，精准筛选目标人群，评估治疗效果（包括评估评估治疗反应，确定作用机制，了解耐药机制，评估和监测毒性反应等）。
通常情况下，当活检是获取试验所需关键数据的唯一途径时，将活检作为试验参与条件可能是合理的，具体包括以下三种情况：1）确诊目标疾病特征（如特定肿瘤标志物）；2）判断入组资格的关键依据；3）评估主要/关键次要研究终点。然而，当活检仅用于评估非关键次要研究终点和/或探索性研究终点，或用于未来尚未确定用途的研究时，应设为可选项目（不作为强制参与条件）。
三、将组织活检纳入成人临床试验的考量要点
在将活检操作纳入涉及评估研究性医疗产品或其他研究干预措施的临床试验时，应考虑活检目的、依据及风险三大要素。其中，活检操作的风险需充分评估，因为不同组织部位风险差异显著，如皮肤刮除活检与脑组织活检。对于风险较高的组织部位活检，应优先考虑替代方法，并提供充分的科学依据，说明该项活检在临床试验中的必要性。
FDA鼓励申办方在产品开发早期阶段就其医疗产品开发计划（包括任何潜在的活检）与负责该产品审评的相关部门进行沟通，讨论活检操作的获益与风险。对于由HHS主导或资助的临床试验，OHRP鼓励研究者就活检事宜与IRB沟通，包括其风险和潜在获益。
在设计临床试验时，若计划纳入一次或多次组织活检，应重点考虑以下方面：
• 当无法通过既有病理样本或其他侵入性较低的方式获得所需信息，而活检所获取的信息对于以下用途至关重要时，在研究方案中设定为必需活检是合理的，例如：
♢筛选可能从研究性医疗产品或其他研究干预措施中获益的研究参与者，例如根据疾病与特定分子特征的关联，筛选更可能响应某一干预措施的患者（如：HER2阳性患者适用于HER2靶向治疗）；
♢排除可能因研究性产品而出现特定不良反应或毒性的患者（如：KRAS或NRAS突变型结直肠癌患者使用某些EGFR拮抗剂时毒性风险增加）；
♢排除当前疾病状态不太可能从研究干预中获益的患者（如肾穿刺活检显示为主要瘢痕组织、无活动性炎症，则不适合免疫抑制治疗）；
♢评估试验的主要终点或关键次要终点；
♢评估治疗反应（如在某些血液系统恶性肿瘤中进行骨髓活检和/或抽吸）；
♢获取组织学诊断结果，用于支持诊断类研究性医疗产品的性能验证，作为“真值标准”。
• 方案应清楚陈述纳入每项活检的理由和科学依据。
• 若活检信息用于终点分析（如主要终点、次要终点或探索性终点等），则统计分析计划（Statistical Analysis Plan, SAP）应明确将如何分析该类活检数据。
• 若活检信息仅用于评估非关键性次要终点或探索性终点，则应在方案中将该活检设为可选项目。
• 若活检仅用于采集样本以供未来尚未确定用途的研究，应将其设为可选项目。
• 研究参与者在整个试验期间均有权撤回活检同意。若该活检为必需项，撤回可能影响其继续参与试验的资格。而拒绝非必要（可选）的一项或多项活检则不影响其参与试验、接受研究治疗或其他研究相关权益。
• 无论活检必需与否，均应最大限度地降低研究参与者风险。对于要求活检的试验，应排除那些活检会带来不可接受风险的研究参与者。
• 研究者有责任保护研究参与者的权益、安全和福祉，在FDA监管的临床试验中尤其如此。研究者还应确保仅在获得研究参与者知情同意（无论活检必需与否）的前提下，方可实施活检。
• 若活检由研究者以外的医疗提供者执行，研究者应说明该活检是否为必需项，并确保执行人员了解其要求，同时尽量选择创伤小的操作方式，降低研究参与者风险（例如在多个活检部位中选择最小侵入性的方式）。
• 在确定活检为必需还是可选时，应充分考虑获取知情同意的情境，以尽量避免不当诱导或胁迫。研究方案与知情同意文件应明确说明每一项活检是必需还是可选。所有活检项目，无论必需与否，均须在研究参与者签署同意后方可进行。
• 知情同意文件必须包含21 CFR 50.25和/或45 CFR 46.116中规定的基本要素（如适用）。其中包括研究参与者可能面临的可预见风险或不适。因此，知情同意文件应明确列出与活检相关的风险信息，包括：操作风险（如穿刺相关的不适、出血或感染风险）；信息风险（如活检结果中可识别的个人隐私信息可能被披露等）；以及其他与该操作相关的不适感。
四、将组织活检纳入儿童临床试验的实施考量
FDA指出，将活检操作纳入成人临床试验的上述考量原则，通常也适用于以儿童作为研究参与者的研究。同时，FDA与HHS在关于人类研究参与者保护法规（21 CFR Part 50, subpart D and 45 CFR Part 46, subpart D，统称subpart D）中规定儿童研究参与者纳入临床试验时必须考虑额外的保护措施。除此之外，在联邦法规的监管下，IRB在审批以儿童为研究参与者的临床试验时，必须确保该研究符合21 CFR 50.51/50.52/50.53和/或45 CFR 46.404/46.405/46.406条款的要求；同时需满足subpart D所有其他适用章节的规定条件。
直接受益性评估
若活检（含活检相关操作如程序性镇静）纯属研究性质且非临床诊疗所需，需评估其是否对受试儿童具有直接受益前景。例如：当活检用于判断儿童对具有直接受益前景的研究性医疗产品是否可能产生积极反应时，可视为具直接受益性。此类活检的风险须符合：
• 预期受益能充分证明风险的合理性
• 受益风险比不低于现有替代方案
无直接受益时的风险管控
若活检无直接受益前景，其风险应限制在“最小风险”或“略高于最小风险”。当此类活检的风险超过"最小风险"但限于"略高于最小风险"时，必须满足以下条件：该活检很可能产生关于儿童所患疾病或健康状况的、具有重要科学价值的知识，且这些知识对理解或改善该疾病或健康状况至关重要。进行活检的风险评估时，需综合考虑潜在伤害程度、操作侵入性、计划活检频次及实施活检过程中任何非儿童临床诊疗所需的镇静所带来的额外风险。
风险分级示例
通常情况下，单次肌肉活检通常视为风险水平不超过“略高于最小风险”。然而，FDA和OHRP通常会认为肝脏/肾脏等大型内脏活检的风险程度会超过“略高于最小风险”的范畴。因此，若无直接受益前景，大型内脏活检不应在儿童临床试验中实施（除非该操作属于该患儿临床诊疗常规的操作）。
知情同意要求
IRB必须确保：
1. 父母/监护人的书面许可（父母许可文件需明确描述活检相关风险与受益）
2. 有能力提供同意的儿童参与知情同意过程（IRB应根据儿童年龄、成熟度及心理状态判断其知情同意能力。对具备同意能力的儿童，需提供符合其发育阶段的活检说明）
撰稿人：Henry Liu、Frances Zhao
