缺陷一：调查溯源
未能彻底调查任何无法解释的差异或批次失败是警告信中最常见的缺陷之一。企业往往倾向于简单地归咎于"实验室错误"或"操作失误"，而未能深入调查根本原因并评估对产品质量的潜在影响。（法规依据21 CFR 211.192）
案例一：
U.S. Wisconsin Pharmacal Company, LLC（警告信日期：2025年8月22日）
警告信部分原文：" You failed to adequately investigate multiple microbial excursions reported for objectionable microorganisms found during testing of your OTC drug products. For example, objectionable microorganism Staphylococcus aureus (S. aureus) was identified during drug product batch testing ……"
内容总结：该企业未能充分调查在非处方药产品检测过程中发现的多种微生物异常报告。在药品批次检测中发现了不良微生物金黄色葡萄球菌，但仅基于重新测试的合格结果就批准放行，未对污染的根本原因进行彻底调查。在没有对生产工艺和支持数据进行全面调查的情况下，企业声称污染的根本原因是微生物检测所致。但FDA认为没有证据表明批次污染，因为在原始管和留样样品的重复测试中未检测到微生物生长。同时，企业拒收了从受影响的某容器中灌装的药品，但未进行彻底调查以确定污染的根本原因，并基于重新测试合格的结果，放行了从其他容器中灌装的产品。FDA认为微生物污染可能分布不均，从一个容器或包装中取得的合格样品结果，并不能代表批次其他部分的结果。作为制造商，企业有责任全面调查可能影响药品质量的微生物污染结果。
案例二：
U.S. Oasis Medical, Inc.（警告信日期：2025年7月15日）
警告信部分原文：“Your firm lacked meaningful investigations of failed sterility and bioburden test results. For example:
Sterility Failure: Your quality unit (QU) did not adequately investigate a failed sterility test result for your (b)(4) drug product, VISCO SHIELD Topical Drops, lot V0724N. ……
Bioburden OOS: Your firm did not adequately investigate your firm’s pre-sterilization bioburden results that exceeded their specifications ((b)(4)) for VISCO SHIELD Topical Drops, lot V0724G.……”
内容总结：
无菌测试失败：该企业的质量部门未充分调查VISCO SHIELD外用滴剂的无菌测试失败结果。企业将根本原因归咎于"实验室污染"，但委托方实验室的调查结论却是没有实验室污染。企业未能解决相互矛盾的根本原因结论，也未将调查扩展到其他潜在的污染源。
生物负载Out of specification (OOS)：该企业未充分调查VISCO SHIELD外用滴剂的灭菌前生物负载结果超出标准的情况，未考虑导致OOS的条件，未识别复苏的微生物或确定任何可能存在的产芽孢厌氧菌微生物的耐药性。同时企业也没有说明生产过程中可能导致生物负载过量的潜在根本原因。FDA指出对灭菌前生物负载中微生物种类数进行评估有助于确定经验证的工艺是否能继续保证成品无菌。
♦ 监管提示：企业应当建立科学、系统的调查程序，避免简单归因；采用根本原因分析工具；确保调查扩展到其他可能受影响的批次和产品；实施有效的纠正和预防措施（CAPA）并跟踪其有效性。FDA建议参考《Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production》进行有效的偏差调查。尽管这项指南主要针对化学测试，但基本原则适用于微生物调查。
缺陷二：无菌保障
对于无菌药品和生物制品而言，无菌保障是患者安全的核心。多封警告信显示，无菌工艺验证不足、环境监控缺陷以及培养基模拟灌装程序不完善是重复出现的高风险问题。（法规依据：21 CFR 211.113(b), 211.42(c)(10)）
案例一：
South Korea Daewoo Pharmaceutical Co., Ltd.（警告信日期：2025年7月2日）
警告信部分原文：“1. Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).
Inadequate Smoke Studies……
Inadequate Media Fill Program……
Poor Practices in the Aseptic Processing Areas……
Insufficient Personnel Monitoring……
2. Your firm failed to perform operations within specifically defined areas of adequate size and to have separate or defined areas or such other control systems necessary to prevent contamination or mix-ups in aseptic processing areas (21 CFR 211.42(c)(10)).
Equipment as a Route of Contamination……
Environmental Monitoring (EM)……”
内容总结：
该企业在无菌生产线设计、人员监控和无菌操作规范方面存在多重缺陷，具体而言：
1. 企业未制定并执行适当的书面程序，以防止无菌药品受到微生物污染，包括所有无菌操作及灭菌工艺的验证。(21 CFR 211.113(b)).
a. 烟雾试验不充分：烟雾试验显示，在企业ISO5级无菌生产操作中气流缺乏单向性。
b. 培养基灌装程序不足：企业的培养基灌装未能充分模拟商业化生产操作。检查发现培养基灌装过程中的模拟无菌操作并不能充分代表无菌生产操作。
c. 无菌生产区域操作不规范：在设施检查期间，检查员发现在ISO5级区无菌药品的灭菌处理过程中操作不规范，这些不良行为包括但不限于：皮肤暴露在ISO5级区（如额头）、 灌装线上使用非无菌胶带、灌装线上使用的器具和设备零部件存放在ISO5级区的（b）（4）中、人员监测不足等。
d. 人员监测不足：在ISO5级区工作的操作员的人员监测无法充分保证无菌状态。如，人员监测点的选择未经科学论证，存在一只手使用（b）（4）碟、另一只手用（b）（4）碟的操作；且洁净服的确认没有书面程序。
2. 企业未在明确规定的区域内开展足够规模的操作，且未设立独立或明确的区域或未配备必要的其它控制系统以防止无菌生产区域内的污染或混淆（21CFR 211.42（c）（10））
a. 用于生产非处方药（OTC）的某无菌生产线的设计存在不足。
b. 无菌生产操作的环境监测不充分：ISO5区域及ISO7区域中选定的环境监测点缺乏科学依据，且这些位置也没有合理地设置在无菌操作实施的地方。
案例二：
U.S. Advanced Pharmaceutical Technology（警告信日期：2025年3月14日）
警告信部分原文：“You lacked appropriate controls to ensure the sterility of (b)(4) drug products that purport to be sterile. For example, you relied on the (b)(4) sterilization process without monitoring pre-sterilization bioburden. In addition, you failed to establish an adequate system, as was required by your standard operating procedure (SOP), for monitoring environmental conditions (including the frequency performed) to ensure your manufacturing areas were suitable for sterile drug production.”
内容总结：该企业缺乏适当的控制措施来确保某药品的无菌保证。例如，企业依赖某灭菌工艺，却未对灭菌前的生物负载进行监测。此外，企业未能按照SOP的要求建立适当的系统来监测环境条件（包括监测频率），以确保生产区域适用于无菌药品生产。
♦ 监管提示：无菌保障是一个系统工程，在缺乏对上游严格控制的情况下，绝不能仅依赖最终灭菌工艺。企业应建立基于风险的无菌保障策略，包括但不限于：
• 定期进行充分的培养基模拟灌装，且要能充分模拟商业化生产操作。
• 建立科学合理的环境监控计划，包括非活性粒子监测和表面采样。
• 对人员无菌操作进行持续培训和严格监督。
缺陷三：物料控制
物料控制是药品生产质量控制的重要环节，尤其是对高风险成分（如甘油、丙二醇）的控制不当，直接影响药品的安全性和有效性。多封警告信揭示，供应商管理薄弱、进厂检验缺失以及对高风险成分的控制不足是常见问题。（法规依据：21 CFR 211.84(d)(1), 211.84(d)(2) ）
案例：
U.S. BEO Pharma Inc. dba BEO Pharmaceuticals Inc.（警告信日期：2025年4月9日）
警告信部分原文：“You failed to perform adequate incoming testing of each component lot used in the manufacture of your over-the-counter (OTC) liquid drug products……You also failed to adequately test for identity each shipment of each lot of (b)(4) and (b)(4), components at higher risk of diethylene glycol (DEG) or ethylene glycol (EG) contamination.”
内容总结：该企业未能在使用前对每批原料药（API）进行充分的入厂鉴定检验，企业依赖供应商的COA，但未定期确认供应商测试分析的可靠性。对于含高风险药物组分的产品，企业也未能对每批可能有潜在高风险二甘醇（DEG）或乙二醇（EG）污染的物料按照USP方法进行充分的特性鉴定检验，不能确保这些物料适用于药品生产。FDA指出应遵循USP方法对某些高风险物料进行特性鉴定，以确保物料中的DEG或EG含量符合限度要求。
♦ 监管提示：企业应建立完善的物料管理体系，加强供应商评估、储存条件监控和标签管理，确保物料质量可控。此外，FDA在多封警告信中提到使用受DEG或EG污染的原料已在全球导致多起致命中毒事件。FDA要求参考指南文件《Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol》对含有DEG或EG污染的高风险物料进行控制以满足cGMP 要求。
缺陷四：工艺规程规范与验证
未能建立适当的书面生产和过程控制程序是另一个高频缺陷。许多企业缺乏充分的工艺验证、清洁验证等，或者已有的程序不够详细和科学。（法规依据：21 CFR 211.100(a), 211.160(b) ）。缺陷二-无菌保障中Advanced Pharmaceutical Technology的案例分享也涉及了无菌工艺验证的缺陷。
案例一：
U.S. Advanced Pharmaceutical Technology（警告信日期：2025年3月14日）
警告信部分原文：“Your firm manufactures (b)(4) sterilized, (b)(4). You lacked adequate scientific rationale to demonstrate that your drug manufacturing processes are appropriately validated, reproducible, and controlled to …… You also failed to include critical process parameters in your batch records.”
内容总结：该企业生产某灭菌产品，但缺乏足够的科学依据来证明药品生产工艺经过适当验证、可重现且受控，能够持续生产出具有一致特性和质量的药品。例如，企业在未经适当验证的情况下扩大了商业化生产批量并放行了产品，企业还未能将关键工艺参数纳入批生产记录中。FDA在审评企业的回复信时指出，企业计划重新验证生产工艺并纳入更详细的生产步骤。但这种回复是不充分的，因为未能提供详细的计划或支持性文件来充分验证药品生产过程。
案例二：
U.S. BEO Pharma Inc. dba BEO Pharmaceuticals Inc.（警告信日期：2025年4月9日）
警告信部分原文：“The process validation reports provided during the inspection lacked sufficient detail, such as a complete list of the equipment used, the establishment of appropriate critical process parameters, adequate sampling instructions, and acceptance criteria.……Your current schedule for (b)(4) water system maintenance and (b)(4) microbiological testing is insufficient.”
内容总结：
1. 工艺验证缺陷：该企业缺乏充分的工艺验证，无法证明持续生产能力。企业提供的工艺验证报告缺乏足够的细节，例如所使用设备的完整清单、适当关键工艺参数的确定、充分的抽样说明和验收标准。部分报告数据来源不符，且签署批准日期严重滞后于产品上市时间。
2. 水系统控制不足：水系统设计、控制、维护及监测均未得到充分验证；水质不符合USP标准和微生物限度要求；当前维护和微生物检测计划不充分，影响药品成分与清洁用水安全。
♦ 监管建议：多家制药企业的警告信都与工艺验证缺陷有关，FDA在警告信中强调，工艺验证是评估工艺设计合理性和整个生命周期控制状态的关键活动，其核心要求可总结如下：
• 生产工艺的每一关键阶段都须经过恰当设计，确保从原料、中间品到成品的质量可控。
• 需通过强化监测和测试，分析批次间差异，通过多批评估确认工艺是否可控。
• 药品商业化前必须完成工艺验证。
• 上市后仍需持续监控工艺性能和产品质量，确保生产工艺操作稳定可控。
FDA建议企业参考指南文件《Process Validation: General Principles and Practices》以落实从设计到日常控制的全生命周期工艺验证原则。
缺陷五：数据完整性
数据完整性一直是FDA检查的重点，但近期警告信显示，计算机化系统控制不足、权限管理混乱和审计追踪审核缺失等问题依然广泛存在，且形式更为隐蔽。（法规依据：21 CFR 211.68(b) ）
案例一：
Thailand International Laboratories Corp（警告信日期：2025年3月10日）
警告信部分原文：“Your laboratory records lacked complete and reliable original data to support the chromatographic analyses performed on over-the-counter (OTC) drug products and components. …… Further, you did not maintain the original data from the analytical testing of raw materials and finished products.”
内容总结：该实验室记录缺乏完整、可靠的原始数据。例如，发现多例实验室记录造假的情况，检查期间，实验室人员承认公司编造了多项并未实际开展的实验室调查，为了应付FDA检查而伪造。此外，实验室也未保留原材料和成品分析测试的原始数据。
案例二：
India Shiva Analyticals Private Limited（警告信日期：2025年7月23日）
警告信部分原文：“Your QU failed to ensure the reliability and integrity of analytical testing data. For example, ……The discarded balance printouts were observed containing test weights that were different from those weights documented in testing of raw materials and finished products (including those intended for the U.S. market).”内容总结：调查人员在其主要废物处理区观察到许多被撕毁和丢弃的cGMP文件原件，包括分析天平打印条、pH计打印条和分析方法验证记录。更严重的是，在对其软件系统的审计追踪评估中，发现实验室分析人员执行了数百次 "添加/修改/删除峰"和"更改磁盘上现有文件" 的操作。
♦ FDA监管提示：数据完整性是药品质量的基石。数据完整性贯穿数据从创建到传输的所有环节，实验室数据的完整性直接关系到生产企业对药品质量的判断和决策。必须对电子记录的增删改操作实施严格管控，确保所有变更均获授权并留有记录。企业应建立完善的计算机化系统生命周期管理策略，包括严格的权限分配、定期审计追踪审核、以及电子数据的备份与保护。单纯地依靠纸质记录或缺乏系统验证的做法已无法满足监管要求。
除以上总结的五大缺陷外，FDA在多封警告信中也指出多家企业存在质量部门职能缺失或不足、以及缺乏科学合理的稳定性研究计划等缺陷:
• 多家企业未能建立有效的质量体系，质量部门未能履行其核心职责，包括但不限于：缺乏对进料、生产过程、成品放行的有效监督；未能确保数据完整性，如未审核电子数据、审计追踪、原始记录；对供应商和合同生产/检验机构（CMO/CRO）的监管不足；未能建立或执行充分的调查程序（如OOS、偏差、投诉处理）。
• 许多企业未能建立基于数据的稳定性研究程序，无法支持所设定的有效期。例如：仅进行加速试验，缺乏长期稳定性数据；未对关键质量属性（如含量、杂质、微生物）进行持续监测；直接沿用其他市场或产品的稳定性数据，而未针对实际配方和工艺进行验证；稳定性试验执行延迟、检测方法未验证等问题，导致无法真实反映产品在有效期内的质量变化趋势。
总结与启示
通过对近期警告信的总结，我们发现CMC合规问题并非孤立存在，而是常常交织在一起，形成系统性的质量体系缺陷。例如，数据完整性问题会掩盖生产工艺的不稳定，而无菌保障的漏洞又往往与失控的环境监控和人员培训相关。企业应高度重视FDA监管要求，加强质量管理体系，完善工艺规程，加强数据管理，提升质量控制水平，确保药品生产符合GMP要求，保障患者用药安全。文章信息来源：FDA官网：Warning Letters | FDA
撰稿人：Shirly Chen
