背景
根据《联邦法规》第21卷第312部分规定，FDA必须确认研究对象不会面临不合理且重大的疾病或伤害风险（312.42(b)(1)(i)和(b)(2)(i)条款），方可批准试验进行。因此，在评估研究性抗肿瘤药物的临床试验中，入选标准通常包括：患者应已接受过现有可及、且在相当比例患者中有潜在治愈效果的疗法（例如，儿童急性淋巴细胞白血病、经典型霍奇金淋巴瘤或睾丸癌的现有治疗方案）。另一种可接受的做法是，所有参与试验的患者均接受此类现有治疗，并在其基础上联合使用试验药物，即附加试验（add-on trial）。尤其在肿瘤药物研发的早期阶段，入选标准历来要求患者接受过一定数量或所有可及的临床标准治疗方案。但是，此类要求可能无意中限制患者参与临床试验的机会。FDA认为，在“非根治性情形”下，只要患者已获得关于所有治疗选择的充分信息，能够据此做出参与试验的知情决定，允许其选择接受研究药物来代替现有疗法是合理的。
FDA建议
在设计“非根治性情形”下的肿瘤临床试验时，申办方应考虑与现有治疗方案相关的入组标准。FDA鼓励申办方在研发早期阶段就药物开发计划与FDA进行沟通，包括在制定入组标准时如何考量现有治疗的可及性及使用情况。在特定情况下，FDA也可能要求申办方采取特定的药物开发方案。在设计“非根治性情形”下的肿瘤临床试验时，需考虑以下因素：
• 在非根治性情形中，无论患者此前是否接受过现有疗法，均可能有资格参与研究性药物的临床试验，包括首次人体试验。除其他必要考量外，申办方必须确保满足《联邦法规》第21卷第50.25条规定的知情同意要素，包括“披露可能对受试者有利的任何适当替代程序或治疗方案”。知情同意书必须明确告知患者所有已知的、具有临床获益的其他治疗选择，并充分讨论与研究药物相关的合理可预见风险及任何潜在获益。
• 如果疗效分析需要人群相对同质以便解释结果，FDA 建议将接受过现有治疗的患者与未接受治疗的患者分组进行评估。或可通过预先定义的亚组分析（依据既往是否接受过现有治疗进行划分）来开展疗效分析。
• 在早期剂量递增研究中，若预期研究性肿瘤产品的潜在毒性不会因患者是否接受过现有治疗而存在差异，则可以在同一队列中评估安全性，而不必按先前治疗史分层。
撰稿人：Rosa Huang
