一、前言
美国食品药品监督管理局（FDA）于 2019 年发布行业指南《肿瘤治疗用放射性药物：非临床研究与标签建议》，旨在指导申办方在开发肿瘤治疗用放射性药物过程中合理设计非临床研究方案，并对产品标签提出建议。本指南所述治疗用放射性药物，是指含有放射性核素、经系统给药并发生 α、β 和/或 γ 衰变，用于治疗癌症或缓解肿瘤相关症状（如疼痛）的药物。指南适用于无既往临床使用经验的新产品；当放射性药物中的配体（例如此前已用于癌症治疗并完成安全性和有效性评估的抗体）已有充分临床安全性和有效性数据，可在适当情况下简化非临床研究并根据临床数据（如适用）确定首次人体试验（FIH）剂量。
本指南专门针对肿瘤治疗适应症，补充了现有 FDA 或 ICH 指南未涵盖的内容，尤其是支持 FIH 及上市批准的非临床研究要求，并作为《治疗用放射性药物迟发性放射毒性非临床评价指南（2011）》的补充。
本指南不适用于局部给药（如肿瘤内、蛛网膜下腔或吸入给药）、外照射放疗、放射性标记疫苗、诊断用放射性药物或 21 CFR 361.1 所述研究用途放射性药物。诊断用放射性药物在开发过程中获得的部分非临床数据，在特定情况下可用于支持治疗用放射性药物开发，具体取决于产品特性及临床试验设计。
本指南不涉及产品质量、稳定性或制备试剂盒标签等内容，但在进行体内分布和剂量学研究以估算器官内放射性活度及吸收剂量时，应考虑完整的放射性衰变链（包括子体衰变）。
二、背景
放射治疗可通过外部放射源或系统给药放射性化合物实施。治疗用放射性药物通常经静脉给药，旨在选择性地向肿瘤部位递送细胞毒性水平的辐射。靶向递送通常通过使用靶向配体（如肽或抗体）将细胞毒性辐射选择性递送至肿瘤部位；部分核素具有天然器官趋向性（如镭趋向骨、碘趋向甲状腺），无需配体即可靶向特定器官。FDA 支持“3R”原则（减少、优化、替代动物试验）。如采用本指南未描述的方法，申办方可与 FDA 沟通，由 FDA 评估其是否满足非临床监管要求。
三、药理学
A. 主要药理作用
在启动 FIH 前，申办方应开展概念验证研究，证明放射性药物在肿瘤中的摄取及抗肿瘤活性。作用机制可通过体外研究（如靶点结合、抗肿瘤活性）和动物研究进行初步表征，并应包括适当的终点指标。结果可用于指导体内分布、毒理学研究中的动物种属选择，并在必要时用于确定最大耐受放射剂量。
B. 安全药理学
一般无需单独开展安全药理学研究。对心血管、呼吸及中枢神经系统的评估可整合至毒理学或体内分布研究中。一般认为，在啮齿类和非啮齿类动物给药后进行的详细临床观察，以及在非啮齿类动物中进行的适当心电图测量，足以作为安全性评估。体内分布数据亦可辅助评估对重要器官系统的不良影响风险。
四、动物体内分布与剂量学
申办方应在动物中开展体内分布与剂量学研究（通常为单次给药），以指导人体剂量学研究的剂量选择。通常选择一个具有科学依据的相关动物种属。在选择动物物种时，应综合考虑所有相关信息，包括药理学数据以及生物制品的组织交叉反应性（如适用），以比较药物在动物与人体组织中的分布情况。给药后应在多个时间点评估各器官的放射性活度，并采用足够长的采样时间（如不少于 5 个有效半衰期），以生成时间积分活度曲线（亦称累积活度）。采样时间间隔应具有科学依据，并采集必要的药代动力学参数。研究设计中应考虑子体衰变及其半衰期；当有效半衰期较长或活度–时间曲线较为复杂时，可采用替代方法或建模方式进行分析，但应在 IND 中予以说明。
动物生物分布研究的设计应纳入可能影响产品分布的临床生物分布与剂量学计划研究的相关要素。例如，若计划临床研究包含让患者使用甲状腺保护剂预处理以减少甲状腺对放射性碘的摄取，则在动物生物分布研究中亦应考虑采用相同设计。放射性与非放射性物质的比例应与临床给药方案相当，或提供合理解释；采用多剂量设计有助于优化器官分布特征。
为评估时间-活度积分分布情况，通常需检视的器官包括肾上腺、骨骼与骨髓、脑、小肠壁与大肠壁、胃、心脏、肾脏、肝脏、肺、肌肉、卵巢、胰腺、脾脏、睾丸、胸腺、甲状腺、膀胱、子宫及全身。根据特定放射性药物的潜在分布特点，可酌情纳入其他器官（例如，对于结合黑色素的化合物，应包括眼睛和皮肤）。应收集尿液及粪便中的排泄数据。若有充分依据，可减少待评估器官的数量。简化后的器官列表通常应包括骨髓及排泄器官（如肾脏和肝脏），因为无论靶点结合情况如何，这些器官通常都会受到影响。例如，在生物分布研究中采用有限数量的器官进行评估，其目的在于证明两种相关放射性药物的可比性（桥接研究），从而可利用一种放射性药物的临床数据为另一种放射性药物在人体剂量学研究中选择起始剂量。常规评估器官应包括骨髓、肝脏、肾脏等主要靶器官和排泄器官，并应收集尿液和粪便的排泄数据。在具有充分科学依据的情况下，可适当缩减评估器官的数量。
除非适应症具有性别特异性，否则应同时纳入雌性和雄性动物。大型动物（如猴）通常采用成像技术开展研究，动物数量可相对较少（例如3只雄性和3只雌性）；小型动物如需处死取样（如放射自显影），则每个时间点应包含足够数量的动物。动物数据可外推用于估算人体器官的放射吸收剂量，并通过适当的软件或计算方法完成；所采用的方法及软件版本应在申报资料中说明。
五、毒理学
A. 一般毒理学
1. 支持 FIH 的研究申办方应同时评估放射性相关毒性和配体相关毒性。此类评估可通过毒理学研究或生物分布研究（视情况而定）进行。通常情况下，若放射性药物为纯放射性核素（即不含配体），则在首次人体试验前无需开展毒性研究。此类放射性药物的毒性源于放射性核素衰变，因此可通过添加安全性终点的动物生物分布研究结果来确定短期辐射相关毒性。以下为针对辐射相关及配体相关安全性评估的建议。
（1）放射性相关毒性评估
通常无需额外毒理学研究，结合动物体内分布研究结果以及对器官特异性放射性诱导毒性的已有认知，通常已足以评估放射性导致的毒性。申办方应在申报资料中纳入已发表的关于器官特异性放射性诱导毒性的文献。申办方还应考虑在体内分布研究设计中增加安全性终点。
（2）配体相关毒性
为识别任何配体相关毒性，在启动首次人体试验之前，申办方应在相关动物种属中使用冷药物开展一般毒理学研究。虽已观察到配体相关毒性，但其严重程度通常低于辐射所致毒性，因此通常一个种属即可。除非另有合理说明，毒理学研究所选用的动物种属应与动物体内分布与剂量学研究中使用的种属相同。毒理学研究中的给药频率应遵循 《ICH行业指南S9：抗肿瘤药物非临床评价指南》（2010 年 3 月）的建议，并应考虑首次人体试验中给药频率（包括人体体内分布与剂量学阶段以及随后治疗阶段）。
2. 支持上市的长期毒性评估
一般认为，支持 FIH 的非临床数据及 I 期临床数据即可支持进入II 期。上市申请阶段应提交长期毒性评估结果，对于大多数旨在治疗晚期癌症患者的药物通常 3 个月研究即可。这些研究应同时评估配体相关毒性和放射性相关毒性。
在以下情况下，可能无需开展冷药物长期毒性研究：
（1）给药次数有限（如仅2–3 次）；
（2）配体仅用于递送且剂量极低（如微克级）；
（3）冷药物半衰期短且给药频率低（如每 4–8 周一次）。
若需要进行慢性（即为期3个月）研究，一般认为单物种研究已足够。若同时开展晚期辐射毒性研究，该研究可与后者合并进行。
对预期生存期较长且可能发生迟发性放射不良反应的患者，应评估迟发性放射毒性。评估可基于放射性分布（动物体内分布及人体剂量学）与已发表文献的综合分析，或开展动物研究（参见《治疗用放射性药物迟发性放射毒性非临床评价指南》）。无需确定无可观察不良反应水平（NOAEL），一般认为在一个动物种属中开展研究即可；如仅检查有限数量的器官，应给出合理说明，且凡具有大体病理学发现的器官均需显微检查。
B. 遗传毒性、生殖毒性和致癌性
在药物研发或上市批准阶段，无需专门开展相关非临床研究。这是因为α、β、γ 辐射本身具有遗传毒性和致癌性风险，并可损害男女生殖细胞以及发育中的胚胎，这些风险应在产品标签中予以说明（参见第七章“标签建议”）。
六、首次人体试验剂量选择
FIH剂量的估算应基于两个因素：放射性药物的放射性给药剂量（即给药活度）以及药物的质量剂量。申办方在进行FIH 剂量选择时应考虑以下建议。
A. 放射性给药活度
用于患者剂量学研究的给药活度（Bq或Ci/体重或体表面积）应基于动物体内分布与剂量学数据、外推的人体器官放射吸收剂量及正常人器官的耐受能力确定。动物源器官的活度–时间数据需外推至人体，用于估算靶器官吸收剂量。患者给药活度应以人体器官可耐受剂量为依据进行调整，可参考外照射放疗的器官耐受阈值作为起始依据，且不超过预设限值。
根据行业指南《治疗性放射性药物的晚期辐射毒性非临床评价》所述，全身给药的放射性药物的器官耐受剂量可能不同于外照射的耐受剂量。鉴于目前尚无内照射统一耐受标准，申办方可基于已发表的外照射放疗文献作为初始参考，并随数据积累进一步优化剂量。
在将已发表文献中针对外照射放疗所描述的器官耐受剂量数据推用于评估α衰变治疗性放射性药物的可接受器官剂量时，应保持审慎态度。α 发射体等效剂量可采用吸收剂量 × 相对生物效应（RBE）进行估算，建议 RBE = 5；β 和 γ 发射体 RBE = 1。最终治疗性给药剂量应结合患者剂量学结果进行合理调整。
B. 质量剂量
除非冷药物的给药剂量极低（如微克级），否则应考虑冷药物的总给药质量剂量。基于冷药物开展的一般毒理学研究或其他相关非临床研究结果，可按照 ICH S9 及 ICH S9《抗肿瘤药物非临床评价指南问答》（2018 年 6 月）中的原则，用于确定适当的 首次人体试验（FIH）质量剂量。
七、标签建议
A. 遗传毒性、生殖毒性和致癌性
产品标签应明确潜在的生殖毒性、遗传毒性及致癌性风险，通常不要求开展专门评估这些效应的非临床研究，但应在相关分节中讨论已有动物数据或预期效应。治疗期间及治疗后应采取避孕措施：女性患者：治疗期间及末次给药后不少于 5 个有效半衰期 + 6 个月，并考虑子体核素半衰期，以确保放射性药物及受损卵泡/卵母细胞清除。
男性患者：对具有生殖潜能女性伴侣者，治疗期间及末次给药后不少于 5 个有效半衰期 + 3 个月，以确保放射性药物及受损精子清除。
B. 哺乳期
在适用情况下，“哺乳期”分节应说明减少哺乳婴儿暴露的措施。应建议治疗期间禁止母乳喂养，并在末次给药后特定期间内也应避免哺乳。暂停哺乳的持续时间应足够长，以确保喂养婴儿接受的辐射有效剂量不超过 1 mSv。为此，需根据药物在乳汁中的清除规律提出具体的暂停哺乳期建议，并提供相关依据，包括推估该期间结束时母乳中的放射性活度，以及假设婴儿对摄入乳汁中残留药物完全吸收的风险评估。如计划恢复哺乳，可在禁乳期内泵乳并弃去以维持泌乳量。若含半衰期较长的配体，还应说明其向婴儿转移的相关安全性问题。撰稿人：Zoey Pang, Grace Tian
