该指南未专门针对放射性药物、细胞和基因治疗产品、溶瘤病毒、活体微生物治疗产品或癌症疫苗的剂量优化提供建议，但其中所述的部分一般性原则可能适用于这些治疗方法。除此之外，该指南未专门对儿科药物的开发进行讨论，但部分建议可能对儿科患者的剂量优化具有参考价值。同时，该指南也不涉及首次人体试验（first-in-human，FIH）的起始剂量选择。
一、背景
肿瘤药物的剂量探索试验通常以确定推荐的 II 期剂量为目标，传统上多围绕最大耐受剂量（MTD）展开。这一模式源于细胞毒性化疗药物，其剂量–反应关系陡峭、靶点特异性有限，在缺乏有效治疗选择的背景下，较高毒性被视为可以接受。然而，随着靶向药物和抗体类药物的发展，这一逻辑逐渐受到挑战。这类药物往往具有更宽的治疗指数，在低于 MTD 的剂量下即可获得相近疗效且毒性更低，同时又需要长期用药，慢性毒性对耐受性和生活质量的影响更加显著。
尽管如此，许多肿瘤药注册试验仍沿用 MTD 或剂量探索阶段的最高剂量作为推荐剂量，可能导致耐受性不足，影响患者获得最佳临床获益。以 MTD 为核心的设计也难以充分整合低级别症状性毒性、剂量调整以及 PK/PD 和剂量或暴露–效应关系等关键信息。
相比之下，在早期阶段系统评估多个剂量水平，并基于综合的安全性、耐受性和疗效数据进行剂量优化，更有助于实现长期可用、临床获益最大的治疗方案。因此，FDA指南建议在药物获批前完成剂量优化，而非延后至上市后。
二、剂量优化建议
FDA强调任何一个临床试验中所选择的剂量，都应有与当前开发阶段相匹配的充分数据支持。申办方应充分评估相关的非临床和临床数据（如 PK、PD、安全性、耐受性、给药便捷性和抗肿瘤活性）以及剂量/暴露-效应关系，用以选择临床试验的给药剂量。在缺乏充分依据或缺少考虑所有相关数据的情况下，为试验选择剂量的做法可能不会被接受。因为FDA 可能认为该试验存在重大问题：1）患者暴露在不合理且显著的风险下；2）没有足够的信息确定风险；或3）试验设计存在缺陷无法满足其既定目标。在这些情况下，FDA可能会将临床试验置于临床搁置（clinical hold）状态。
申办方，包括在 FDA 加速通道（如突破性疗法认定（BTD））下开展药物开发的申办方，应合理规划其开发策略，确保在确证药物安全性和有效性确立之前或同步完成剂量优化。申办方应注意，即使产品纳入加速通道，也不能成为在提交上市申请前省略剂量优化的充分理由。
FDA 认为，针对特定药物开发项目优化剂量的最佳方法取决于多种因素，包括但不限于：药物类别、拟治疗的患者人群，以及该药物在给药方面的已有认知。因此，FDA强烈鼓励申办方在临床开发早期，通过正式会议与 FDA 讨论其剂量优化计划。申办方应在会议简要文件中提供一份支持拟定剂量的可用相关数据的简明摘要；FDA提供的《肿瘤学剂量工具包（Oncology Dose Toolkit）》可作为总结此类相关数据的资源。如适用，申办方在规划与FDA的会议时，也可以考虑纳入模型引导的药物开发（Model-Informed Drug Development, MIDD）。
FDA 就收集相关数据和试验设计以确定优化剂量提出以下建议：
A. 临床药代动力学、药效学和药物基因组学
• 每个方案都应包含 PK 采样和分析计划。
- 剂量探索试验的 PK 采样和分析计划应足以充分表征试验中评估的每个剂量在首次给药后的单次给药阶段及稳态时（或如果无法达到稳态，则在多次或重复给药后）的 PK特征（例如线性、吸收、分布、消除）。
- 所有临床试验的 PK 采样和分析计划应足以支持群体 PK 以及针对安全性、活性和有效性的剂量/暴露-效应分析。
• 在适当时，应考虑制定 PD 和药物基因组学数据（包括药物代谢酶或转运体基因变异、胚系或体细胞肿瘤基因变异，以及靶蛋白表达）的采样分析计划。
• 应尽早开展群体 PK（population PK） 分析，并随着新数据的积累及时更新，以识别在特定人群中是否存在具有临床意义的药物暴露差异（如按体重、年龄、性别、种族和民族、器官损伤、遗传因素定义的人群）。
• 应尽早启动剂量/暴露-效应关系的评估，并随新数据的获得不断更新。用于评估安全性（如实验室检查和不良事件）和抗肿瘤活性（如基于肿瘤评估的终点或其他生物标志物）的指标应与开发阶段、药物和疾病背景相对应。应在这些分析中检查相关的协变量以识别特定亚群中可能存在的潜在具有临床意义的差异。
• 在为每个临床试验选择剂量时，应综合考虑PK、PD、群体 PK 以及剂量/暴露-效应关系分析，以及其他数据（如安全性、耐受性、给药便利性和抗肿瘤活性）。半机制或机制建模方法可用于支持临床试验中的剂量选择。
• 在剂量探索试验中，适当时应探索给药策略，如起始剂量和患者内剂量递增/递减。
• 如果某种内在因素（如基因变异、器官损伤）在特定的适应症中特别重要，应在药物开发早期通过专门的研究和/或定量方法评估其对 PK、PD、安全性和活性的影响。如果为特定亚群确定了调整剂量，这些剂量应在可行且合适的情况下纳入关键性试验。
• 对于口服药物，应在药物开发期间尽早评估食物对 PK 和安全性的影响，以支持在关键性试验中制定关于食物摄入的给药指南（如适用）。
• 应在开发期间尽早评估与目标人群相关的伴随用药发生药物相互作用的可能性，以支持在关键性试验中制定针对伴随用药的剂量方案。
B. 比较多种剂量的试验设计
• 应在一项或多项旨在评估抗肿瘤活性、安全性和耐受性的试验中，对多个候选剂量进行比较，以支持上市申请中拟推荐剂量。
- 在适当且相关的情况下，也可参考同类药物或具有相同作用机制产品的数据，以支持进一步评估的剂量选择。
- 可采用模型引导的方法识别并选择需要在试验中比较的剂量。
- 对于拟进入后续开发的剂量，可在剂量探索试验中增设新的剂量队列，或向现有剂量水平队列（即回填队列）增加更多患者。这将提供额外的临床数据，在启动多剂量比较试验前，进一步评估安全性和抗肿瘤活性。
• 推荐的用于比较多种剂量的试验设计是随机、平行的剂量-反应试验。
- 随机化（而非将患者纳入非随机剂量队列）提高了接受每种剂量的患者之间的可比性，降低了剂量/暴露-效应关系估计的偏倚。分层随机化可能有助于提高这种可比性。
- 可以考虑对患者和研究者进行剂量组分配设盲，以避免因高剂量与较高活性相关的偏见而产生潜在偏倚。
- 试验规模应足够大，以允许对每种剂量的安全性和抗肿瘤活性进行充分评估。试验无需按照注册试验中使用的 I 类错误率标准来证明某一种剂量的统计优效性或不同剂量之间的非劣效性。
- 活性的相关测量指标可能包括基于终点的肿瘤评估（例如总缓解率：ORR，无进展生存期：PFS），以及其他基于组织、血液或影像的终点。
- 可以考虑采用适应性设计，在对活性和/或安全性进行中期评估后，停止向临床试验的一个或多个剂量组入组患者。
- 如果允许交叉给药设计，则分析计划应预先明确规定如何评估交叉设计对安全性和活性的影响。
• 多个剂量也可以在注册试验之前进行比较，或作为注册试验的一部分，通过增设一个或多个剂量组来实现。
- 若注册试验中包含多个剂量和一个对照组，并且旨在证明某一个剂量组相对于对照组具有优效性时，该试验设计应严格控制 I 类错误。分析计划应明确规定一种多重检验程序，以同时考虑：多个治疗组与同一个对照组的比较，以及在中期分析后淘汰劣效组的情况。
• 若拟使用多个剂量的安全性和有效性数据共同支持上市申请，申办方应在临床开发早期与 FDA 讨论该策略。
C. 安全性与耐受性
• 在选择用于进一步评估或作为推荐剂量时，应在多个候选剂量间比较安全性和耐受性，包括：暴露持续时间；能够完成全部计划给药患者比例；因不良反应需要中断给药、减量或停药的患者百分比；首次发生剂量调整的时间；剂量中断的持续时间；发生严重不良反应（包括致死性事件）的患者百分比，以及发生产品特异性关注毒性的患者比例。
• 应预先在方案中明确针对过量毒性的试验停止规则（stopping rules）。可接受的毒性类型及其发生率阈值将取决于开发阶段、药物特性和疾病背景等因素。方案应明确规定在特定情况下将采取的行动，例如，当某一个或多个剂量组出现过高的剂量调整率、严重不良反应、致死性事件或产品特异性关注毒性时，应采取的行动可包括暂停试验以审查事件与安全性数据，终止一个或多个剂量组，增加一个或多个剂量组，和/或终止试验。
• 持续的症状性不良反应（例如 1-2 级腹泻）），即使分级较轻，也可能显著影响患者的长期治疗依从性。在选择用于后续临床试验的剂量时，应仔细评估和考虑此类反应的频率和影响（即停药频率、给药中断持续时间或需剂量减少的患者比例）。
• 某抗肿瘤药物可能在早期引发严重或危及生命的毒性（如细胞因子释放综合征），但此类毒性在后续给药中严重程度可能减轻或不发生。此时可以考虑评估一个替代给药策略，如剂量滴定，以改善耐受性。
• 患者报告结局（PRO）可以提供对预期的症状性不良反应及其对日常功能影响的系统的、定量的评估。建议在剂量发现试验及后续研究中纳入PRO指标，以更全面地评价耐受性。关于 PRO 工具选择和评估频率的建议，请参阅行业指南草案《Core Patient Reported Outcomes in Cancer Clinical Trails (June 2021)》。
• 在确定优化剂量时，主动与患者和关键利益相关方（如特定疾病领域的倡导组织）开展沟通，以获得关于安全性、耐受性和给药便利性（例如给药计划、药片负担）的重要考量，以提供有价值的意见。
D. 药物制剂
• 应计划多种剂量规格，以支持临床试验中对多个剂量的评估。仅以生产多种剂量规格存在困难为由，不足以免除在临床试验中进行多剂量比较的要求。
• 对于口服制剂，在选择最终给药剂型和规格时，应考虑单次给药所需的片剂或胶囊的尺寸和数量的适宜性。
• 对于非肠道用药，在选择最终给药剂型和规格时，应考虑最终给药浓度和体积的适宜性。
E. 后续适应症和用法
• 基于肿瘤生物学、患者群体、治疗背景和合并疗法等方面的潜在差异，在不同的疾病背景或肿瘤疾病中可能需要不同的剂量。在为每个后续适应症和用法选择拟定的剂量时，应考虑相关的非临床和临床数据以及已建立的剂量/暴露-效应关系。
• 定量方法，如机制和半机制建模，可用于支持为后续适应症和用法选择的评估剂量。
• 如果没有足够的相关数据来支持新组合或新适应症和用法的拟定剂量，则应进行额外的剂量探索研究。
撰稿人：Doris Zhang，Henry Liu
