附录1：PRIME/BT申请的质量控制策略的Q&A
Q1. PRIME/BT产品的标准制定与一般产品的标准制定有何不同？
PRIME/BT产品相比一般产品批次经验积累较少，因此，在制定质量标准时可能需要考虑额外的因素来支持所设定的标准具有临床相关性。
Q2. 在临床经验有限的情况下，哪些额外考量可以支持制定标准及其限度？在临床批次的检测结果范围之外，是否可以接受更宽松的接受标准？如果可以，如何证明标准的合理性？
• 在建立标准时，除了临床经验外，还可以考虑如体外数据、动物数据、已发表的信息、特定研发平台的先前知识（Prior Knowledge）和相关研发项目中潜在关键质量属性（CQA）。这些考量点适用于所有产品，不仅仅是PRIME/BT产品。基于ICH Q9质量风险管理可以在制定标准时有适当的灵活性。在使用其他产品的信息时，应提供产品之间差异的比较和证明。此比较可以包括使用情境（例如剂型、给药方案、给药途径和持续时间、临床适应症和目标患者人群）、化学特性、作用机制、分析测试、生产工艺、配方和包装容器系统等；
• 可以。在这种情况下，这些标准应基于对产品安全性和有效性影响的临床影响进行合理论证；
• CQAs的接受标准设定依据应该与临床表现相关联，而不仅仅基于统计方法（如容差区间）。基于有限批次的统计分析可能导致接受标准过于宽泛，无法在临床上证明。
Q3. 如果产品上市后认为标准需要修改，如何以最恰当的方式修改？可以在上市后的变更管理协议（Post Approval Change Management Protocol，PACMP）中记录修改标准的计划吗？
在产品初次批准时，应提前规划并通知监管机构关于未来标准修订的策略。在这种情况下，ICH Q12指南中提到的批准后变更管理协议（PACMP）是可以作为一个途径来呈现修改计划的。在产品上市后，随着更多信息的获取，可能需要对产品标准进行修订。例如以下情况：
• 基于更多生产的批次结果修订质量标准，结合临床相关性进行合理论证；
• 根据更多的临床经验、质量属性的其它表征数据或提交的其它研究来重新评估接受标准；
• 如果在批准时有正交或替代方法正在开发中，可以在批准后添加这些方法。
Q4. 由于加速开发，对产品本身以及对其生产过程的认知可能会有所减少，那么申请人如何调整控制策略以弥补这种认知上的缺失？可以调整控制策略的哪些因素？
可以考虑缩紧给定过程参数（PP）的范围以更精确地控制生产过程、识别并控制其它CQAs/CPPs以及在标准中设定其它的中控（IPC）或属性。例如，当存在以下不确定性时，控制策略需要解决与这些不确定性相关的风险：
• 属性是否是CQA；
• 与CQA相关的风险水平；
• 检测CQA的能力；
• 生产过程中是否能够控制CQA。
如果申请人在产品初次批准时使用了调整后的控制策略，那么在产品上市后，可以根据新的信息和经验对这些策略进行进一步的修订。这种修订旨在提高控制策略的灵活性，以便更好地适应产品上市后可能遇到的新情况或新数据。这可能包括对PP的调整、对COA的进一步理解和控制，以及对IPC的优化。（参见问题3和6）。
Q5. 在批准后进行额外的开发研究之前，过程参数是否应默认为关键参数？是否可以预先在PACMP协议中就降低过程参数关键性并放宽范围达成共识？
由于生产和开发经验都比较有限，在这种情况下，可以将过程参数默认为关键参数，在批准后从生产控制策略的实际操作和产品的临床使用中获得更多信息来重新评估参数的关键性和接受标准（参见问题4）。可以在PACMP中提出修订计划。
Q6. 如何将先前知识整合到PRIME/BT产品的控制策略中？可以提交哪些类型的信息？先前知识是否可用于建立过程参数、范围和质量标准？
先前知识对于具有特别加速开发时间表的项目（如PRIME/BT）是有用的。先前知识的使用不仅限于PRIME/BT产品，只要合理，都可以借鉴。先前知识可以用于支持属性关键性、过程参数关键性、过程参数范围以及过程控制或质量标准的合理性。在这些情况下，应清楚地解释从其他产品中获得的信息如何与所讨论的产品相关（参见问题2）。除了对药物产品和工艺平台有深刻的了解，还要理解药物独特的分子功能、作用机制和/或生物活性，或使用背景（例如，可能影响免疫原性的CQA在不同的使用背景下可能会有不同的理解，如免疫抑制人群）。
Q7. 对PRIME/BT产品的分析方法验证的要求是什么？
PRIME/BT产品的分析方法验证要求与其他产品无异。应遵循ICH Q2关于分析方法验证的指导原则。申请人也可以参考ICH Q14指南草案关于分析方法开发的建议。此外，PRIME/BT认定并不是说在提交申请时就可以降低对产品特定分析验证数据的要求。极少数情况下，或许可以接受一些补充方法验证数据在上市批准后提交。对于分析方法验证的替代方法通常需要与监管机构进行讨论。
附录2：PRIME/BT申请的工艺验证方法的Q&A
Q1. 化药和生物制药的成品生产工艺验证的要求有什么不同？
EMA要求：
• 对于使用标准工艺生产的化学药品，上市申请文件不需要提供生产规模工艺验证数据，但需要在3.2.R章节提交工艺验证方案；
• 商业规模的工艺验证应在批次上市前完成，验证结果应在授权后由监管机构进行核实；
• 生物制品和使用非标准工艺生产的化学药品需要在上市申请时提供预先指定数量的连续规模批次的工艺验证数据。
FDA要求：
• 工艺验证需要在商业分销前完成；
• 工艺验证要符合CGMP法规21 CFR的210和211的要求；
• 虽然药物成分没有单独的CGMP法规要求，但仍需遵守FD&C法案第501(a)(2)(B)节的CGMP要求；
• 化学药品（NDA）的第一阶段的工艺验证（即为了满足商业化生产工艺进行的开发和扩大生产活动以及无菌工艺验证）需要在上市申请时递交。第二阶段的工艺验证（即工艺性能确认，Process performance qualification，PPQ，评估商业工艺的可重复性）必须在商业分销前完成。第二阶段的工艺验证数据可以伴随现场核查时审阅；
• 由CDER监管的生物制品（BLA），第一阶段和第二阶段的工艺验证都需要在上市申请时递交，包括第二阶段工艺验证的方案和报告。
Q2. 什么情况下在验证PPQ批次的同时也可以放行，即并行验证/同时放行？
在患者的利益风险比很高的情况下可以。并行验证/同时放行是基于个案的，可能会考虑对市场需求有限（例如，孤儿药）、用于治疗生命威胁或严重致残疾病、具有短半衰期的产品（例如放射性药物）或在紧急需求情况下（例如，像COVID-19大流行这样的情况）的上市药品。鼓励公司尽早与EMA或FDA沟通，讨论并行验证/同时放行的提案。
Q3. 并行验证方案/PPQ方案中应包含哪些信息以支持产品同时放行？
对于所有产品，方案中应包括验证的目的和范围、批次数量以及检测项目和接受标准。具体信息应包括放行标准、所有相关的IPC、工艺参数，以及作为工艺验证一部分的任何其它监控和评估。接受标准应有适当的解释论证。拟定的控制策略应确保只有符合每个监管管辖区适用法律和法规要求的批次才能放行。PPQ批次要做稳定性研究。
上市申请时提交的PPQ信息（见问题1），并行验证方案仍应随市场申请文件提供，并且在验证主计划（Validation Master Plan）中的药品质量体系（Pharmaceutical Quality System，PQS）中描述并行验证的方法。并行工艺验证批次/同时放行批次的放行和稳定性数据一旦获得应立即提交在申请文件中。申请文件中需要承诺PPQ批次会纳入稳定性研究中。
Q4. 支持并行验证方案/PPQ方案可以提交哪些类型的数据？
当采用并行验证/放行时，已有数据应能支持工艺过程可以被控制，能够持续稳定地生产出符合预期的产品。应包括工艺开发研究、先前知识、平台知识、小试规模模型的支持数据，以及在PPQ/PV（Process Validation）（包括临床批次）之前使用商业化工艺生产的批次数据。这些信息应在申请中提供。所有相关设备和检测方法应在开始并行工艺验证之前得到适当的确认和验证。
并行批次的放行还应有风险评估。总的来说，应有足够的数据支持任何批次的质量都是统一并满足质量标准的。在批次放行前就应该正式记录形成这些评估和数据。
Q5. 并行验证批次的数据应如何提交给监管机构？在没有事先批准的情况下，批次可以放行到市场吗？
通常，上市批准后，在适用的法律法规下，按照批准条件（例如，根据并行验证方案的条款）生产的新批次的放行和分销不需要监管机构的批准。对于需要提交PPQ数据的上市申请，申请人应在批准后向监管机构提交并行工艺验证数据。
• 在欧盟，存在多种机制向EMA提供此类数据，例如Recommendation、Annex II condition或Specific Obligation。根据具体情况和风险水平决定最合适的方式；
• 在美国，对于需要提交PPQ数据的上市申请（即BLA），在监管灵活性适当的情况下，公司应在批准后以合适的类别下提交此类数据给FDA（例如，CBE30 supplement）。
Q6. 如果并行工艺验证活动和结果不在方案范围内，应采取哪些行动？
在这种情况下，公司应进行根本原因调查，风险评估，以确定对产品质量的影响，是否需要对过程和控制策略进行修改，以及修改的程度是否需要对已获批的情况重新评估（例如，向监管机构提交CMC补充/变更，临床或非临床数据来支持变更是否会影响产品质量）。在将未满足验证方案的批次放行销售之前，公司应与监管机构沟通未达标的性质、调查结果以及对产品质量的影响。
Q7. 采用并行验证/放行方式对GMP有什么影响？
可能会影响GMP核查的时间和范围（例如，有时候检查员可能需要在现场见证或审查PPQ/PV批次的生产活动，以确保生产过程符合既定的标准和规范）。因此，应尽早与相关监管机构和GMP检查机构讨论并行验证/放行提案。并行验证/放行PPQ/PV批次并不意味着对GMP的要求就会降低。申请人仍然需要遵循GMP相关的法规要求。
Q8. 先前知识是否可以用来支持工艺验证？
可以。如果先前知识足够充分，或许可以支持简化PPQ/PV流程，减少批次数量，并可能支持将某些工艺验证过程推迟到上市获批后再研究。
Q9. 是否可以将原料药（DS）和制剂（DP）的工艺验证分开进行？
可以。一般情况下DS的工艺验证使用的PPQ/PV批次也会用到DP的PPQ/PV批工艺验证中，但DS的临床批或GMP批用于DP的PPQ/PV批工艺验证也是可以的。但前提是这个DS批次具有商业化生产的代表性。这种方式不仅适用于PRIME/BT产品，也可以适用于其他产品，但具体情况需要先与监管机构讨论。
Q10. 如果工艺验证是从生产IND阶段的产品的生产商启动，应如何进行工艺验证？
最好是做全方位的完整的工艺验证。上述讨论的并行验证/放行也可适用，在上市批准前所需的工艺验证数据应根据具体情况与相关监管机构达成一致（见附录4的Q4）。
附录3：PRIME/BT申请中确定复检期或货架期替代方法的Q&A
A. 小分子/ 化学实体（Chemical Entities）以及充分表征的生物制品（Well-Characterized Biotechnology Products）
Q1. 上市申请提交的稳定性数据可以与ICH指南建议的稳定性研究不同吗？
有时候可以允许主要数据量有一定的灵活性，需要对提供的所有信息权衡利弊。根据提供的信息，上市申请的数据可能会与ICH Q1A (R2) Stability Testing if New Drug Substances and Products 和 ICH Q5C Quality Testing of Biotechnological/Biological Products的建议有所不同，例如：
• 提交的数据比ICH建议的稳定性数据少，如只提交6个月长期稳定性数据和加速数据，并承诺在上市申请审评期间更新提交稳定性数据；
• 用于稳定性研究的批次大小与ICH的建议不同。
这种方式是否能接受还要看是否有其他信息支持，比如支持性批次（DS或DP的临床批和开发批）的稳定性数据以及其他产品的先前知识。如果确定复检期或货架期的方法与ICH建议的不同，应事先与相关监管机构达成一致。
Q2. 当主批次（primary batches）的长期稳定性数据有限时，可以依靠支持性批次的长期稳定性数据来确定复检期或货架期吗？
可以，只要支持性批次（参见Q1的回答）合理。在这种情况下，支持性批次应与即将上市的产品批次具有可比性或代表性，任何差异都需要解释和证明合理性。如果对产品的稳定性存在不确定性（例如支持性批次的稳定性数据也有限，类似的化学实体存在稳定性问题），那么对复检期或货架期的制定可能会要求更加严格，至少上市申请时如此（比如复检期或货架期的制定必须要求主批次的长期稳定性数据）。
与ICH Q1A要求一致，上市批准后，申请人应使用批准的稳定性方案（approved stability protocol）继续进行稳定性研究以确认复检/货架期，并根据地方要求提交数据。此外，稳定性研究数据应与相关监管机构达成的协议保持一致。
Q3. 当主批次的长期稳定性数据有限时，可以用来自其他产品的先前知识来确定复检期或货架期吗？
可以，需要证明其他产品数据的科学相关性。可以从以下方面对两者进行比较：
• API的物理和化学特性；
• 对环境条件的敏感性（例如，pH和湿度）；
• 配方；
• 生产工艺；
• 分析方法；
• 包装系统。
这种方式可以允许制定的复检期或货架期比仅基于主批次长期稳定性数据制定的时间跨度更长。
同样，与ICH Q1A要求一致，上市批准后，申请人应使用批准的稳定性方案（approved stability protocol）继续进行稳定性研究以确认复检/货架期，并根据地方要求提交数据。此外，稳定性研究数据应与相关监管机构达成的协议保持一致。
B.小分子/ 化学实体（Chemical Entities）
Q1. 当主批次的长期稳定性数据有限，而我想用支持性批次的稳定性数据来确定复检期和/或货架期时，我可以使用稳定性建模吗？
可以，产品的稳定性建模可以用来支持主批次和支持性批次的可比性。例如，临床研究后上市申请前发生的CMC变更。在这种情况下，用临床批和商业批的加速稳定性数据进行建模，作为可比性评估的一部分，进而用IND批次的长期稳定性数据来确定将要上市产品的复检期和/或货架期。但是，如果变更后的产品有新的CQAs，例如新的杂质，并且这些新的CQAs未在模型中评估过（即，该产品或相关产品未在该模型中使用过），则应重新考虑模型的使用，或者应用新的CQAs对模型进行重新验证。
Q2. 为支持预测稳定性模型，需要提交哪些信息？
所有可以证明模型的可靠性和该模型预估产品复检期和货架期适用性的数据和信息。模型在特定产品或类似产品上的数据，模型捕捉所有相关稳定性因素（如温度、湿度、光照条件等）的能力，模型验证数据和模型不适用的情况。
最能代表DS或DP稳定性的属性应适用于该模型。例如，如果模型针对表现出Arrhenius降解（例如，化学降解）的属性，而非Arrhenius下的CQA（例如，物理变化）如果也和确定复检期或货架期相关，仍不应使用该模型。有些CQAs可能更难包含在预测稳定性模型中。例如，溶解度（固体口服药物生理（吸收）行为的体外指标）可能不适合某些稳定性预测模型。
Q3. 应在什么时候提交使用稳定性建模来估计复检期（DS）或货架期（DP）的提案？
在提交上市申请之前，应先与相关监管机构讨论使用稳定性建模来确定复检期或货架期的提案。
• FDA：建议初次BT认定后申请Type B会议讨论或申请CMC专题的Type C会议讨论稳定性建模。最迟，使用稳定性建模的提案应放在pre-NDA会议资料中；
• EMA：PRIME启动会，然后进行科学建议请求（Scientific Advice request）。
C. 充分表征的生物制品（Well-Characterized Biotechnology Products）
Q1. 预测稳定性模型能否用来支持生物制品货架期确定？
目前，FDA/CDER不建议对生物制品使用预测模型，但如果理由充分也可以考虑。关于EMA对生物制品使用预测稳定性模型的建议，以及有关化学/小分子产品建模使用的更多信息，参考(https://www.ema.europa.eu/en/toolbox-guidance-scientific-elements-and-regulatory-tools-support-quality-data-packages-prime-and-certain-marketing-authorisation-applications-targeting-unmet-medical-need-scientific-guideline)
附录4：PRIME/BT申请对GMP的要求的Q&A
Q1. 在什么情况下，可以用IND阶段的产品工艺和设施进行初次商业化生产？
原则上，商业化生产应使用可商业化生产的设施和工艺，使用IND产品的生产设施启动商业化生产极为罕见。如果患者急需而商业化生产设施无法及时供应的情况可以保留意见，但也需要征得监管机构的同意。
Q2. IND阶段的生产工艺和设施应满足哪些条件才能用于初次商业化生产？
• 符合GMP要求；
• 全面工艺验证。
全面对比IND的生产工艺设施的GMP与商业化生产工艺和设施GMP的差异，基于风险管理原则，评估对产品质量的潜在影响，控制并降低风险。申请人和生产厂商应向监管机构证明这些方法的合理性。
申请人应提供一个详细的计划，计划中要有从商业化生产的开发到完整的商业化生产过程，包括启动和预期商业生产之间的可比性（例如，作为批准后变更管理协议（Post-Approval Change Management Protocol，PACMP）的一部分）。此外，承诺明确上市后CMC商业生产何时完全建立。
Q3. 从IND生产到准备开始商业化生产时，在此之前生产场地是否需要重新核查？
需要。监管机构需要评估生产场地是否符合GMP，以支持市场授权。这通常意味着在开始商业生产之前，设施需要进行重新检查或评估，以确保其符合商业生产所需的GMP标准。
Q4. 当从IND生产到准备开始商业化生产时，验证要求是什么？
验证范围和具体要求应基于对设施、设备、工艺过程的风险评估。结合其临床生产的经验水平，以及在工艺开发和临床生产阶段的变更情况。在验证过程中，需要证明CQAs和CPPs在生产过程中的稳定性和可控性，从而确保产品在商业化生产中能够达到预期的质量标准。如果IND阶段的生产到商业化生产有变化，需要可比性数据，评估是否需要进一步验证。上市产品的生产过程应该是经过完整验证的。
Q5. 在加速审评程序中，什么时候申请核查？
申请人应在申请评估程序的早期阶段就与监管机构沟通，尤其是该生产场地尚未做过上市核查。在申请评估过程中，如果需要评估GMP合规等情况，可能会要求做书面检查。申请人需要提供DS和DP生产链中所有场地的信息，包括它们的GMP合规状态。在审查了所有可用信息后，监管机构将评估并决定是否需要现场核查（或替代检查方式）。此外，上市申请审评期间发现的问题也可能会触发现场核查。
Q6. 质量审查和现场核查的协调是否有助于加快获批？
是。这种协调有助于质量审查人员和核查人员之间及时的信息共享。在欧盟，质量审查和核查团队可能属于同一机构也可能属于两个不同的机构。对于不属于同一机构的产品审评，与核查部门的尽早沟通有助于与质量审查的良好协调。
Q7. 处于研究条件生产的生物起始物料是否可以用于产品的商业化生产中？
特殊情况下，如果得到监管机构的批准，可以使用（例如，主细胞库）。必须有完整的文件记录，以确保材料的可追溯性和防止污染，包括在开发过程中使用的所有可能影响产品安全性的成分的详细信息。此外，应进行风险评估，以确保起始物料和最终药品的质量。生产起始物料的文件记录应包括生产商的审计结果，以验证供应商的材料符合既定标准，并确保材料适合其预期用途。对于特定的起始物料，应根据适用的GMP指南进行病毒安全研究。
Q8. 用于临床研究生产的现有批次库存是否可以用于初始商业供应？
特殊情况下，可以使用关键临床研究的批次库存。在这种情况下，申请人应尽早与监管机构沟通，征询同意，以及该生产商也要和监管机构沟通，并列入生产商名单中，以便核查。提供GMP条件下生产的证明信息，临床批和商业批的可比性信息。任何上市销售的批次都需要符合上市的标签要求和上市控制策略。如果在上市申请审评期间标准有变化，已生产的临床批次在上市时需要符合更新后的标准。
