简介
为应对2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行，FDA调整了其现场监管活动，以减轻COVID-19的传播。在疫情期间，由于出行限制，FDA使用了远程监管评估（Remote regulatory assessments, RRAs）来监督受FDA监管的产品。本指南中，针对定义为“RRAs”的活动，可能会使用其他术语，但它们都属于RRAs，包括“远程交互式评估”（原文网址：Remote Interactive Evaluations (fda.gov)）和“远程记录审查”等。基于在疫情期间的经验，FDA认识到了RRA的价值，认为其也可应用于疫情之外的一些情况以及所有受FDA监管的产品。
背景
RRAs包括：
• 强制性RRAs：根据联邦食品，药品和化妆品法案（FD&C Act）第704(a)(4)条规定，FDA要求审查某些企业提交的记录或其他信息；根据FD&C法案第805条规定，审查食品生产企业提交的记录。（以下指“根据21 CFR 1.510(b)(3)或1.512(b)(5)(ii)(C)要求提交的外国供应商验证计划（FSVP）记录”）
• 自愿性RRAs：要求远程提交记录和/或交互式评估（例如操作的远程视频直播、电话会议和屏幕共享）。
RRAs的优势：
• RRAs协助FDA确认生产商根据之前的现场检查（inspections）而采取的整改措施，并在无法再进行现场检查时详细了解企业的合规性信息。（注：当FDA发现生产商违反了相关法律法规（如cGMP）时，FDA可以选择在企业自愿采取纠正措施的基础上确定其合规性，或者在必要时采取监管行动。如果FDA在进行了RRA后决定采取监管行动，通常会进行现场检查以确保纠正措施已经生效。然而，对于某些特定情况和特定程序，FDA可能认为通过RRA就足够了。）
• RRAs可提供缺陷行为（deficient practices）的相关信息，从而促使FDA采取监管行动和/或进行现场检查，并为未来的检查计划提供信息。
• 在新冠疫情期间，RRAs协助了审评并及时推动了产品的上市申请批准或授权。
• 在食品领域，RRAs协助确定是否符合饲料添加剂的法规（Veterinary Feed Directive），评估海外的生产记录，将海外公司添加到进口警报中，并发布警告信。
基于上述经验，FDA认为RRAs在新冠疫情期间和之后的某些情况下，依然可以继续协助FDA保护公众健康，监督受监管企业，并确保所有类型的受监管产品符合FDA的要求。
根据FD&C法案第704(a)(4)条的规定，包括最近由Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022 (FDORA)修订的FD&C条款（即将医疗器械和生物研究监测企业列为FD&C法案第704(a)(4)条规定的强制要求提供记录和其他信息的企业），FDA可以在进行现场检查之前要求企业提供该章节下规定的用于检查的任何记录或其他信息，或者直接替代现场检查。上述提到的企业包括从事药物或医疗器械的生产、制备、传播、混合或处理的机构，或根据第704(a)(5)(C)条款规定的受生物研究监测（BIMO）检查约束的场所、实体或设施）。
FDA认为对所有类型的产品使用强制性和自愿性RRA是符合公众健康利益的，本指南向利益相关者提供了关于强制性和自愿性RRA更明确的执行情况。
本指南旨在促进RRA实施方式的一致性，指南介绍了回复RRAs要求（responding to an RRA request）的流程，概括了评估企业是否及时、适当地回复强制性RRA要求的因素。
问答
本节介绍了当前FDA关于RRAs的要求（requesting）、实施（conducting）和使用（use）的看法。
A. 远程监管评估(RRA)的基础
1. 什么是RRA?
RRA是完全远程地对受FDA监管的企业和/或其记录进行检查，以评估其合规性。RRA有助于保护人类和动物健康，为监管决定提供信息，并确认提交给FDA的某些信息。
RRAs是FDA可以用于支持监管决策和监督活动的工具。强制性RRAs是在法律授权下进行并要求企业必须参与其中的，包括根据FD&C法案第704(a)(4)条要求企业提交的记录或其他信息，以及根据21 CFR 1.510(b)(3)和1.512(b)(5)(ii)(C)要求提交的FSVP记录。法规和监管机构未要求的RRA是自愿性的，企业可以拒绝参与或在RRA期间取消参加，在这种情况下，FDA将考虑使用其他方式来评估其合规性。
RRAs补充了且并不限制FDA根据FD&C法案第704704(a)(1)的条款和其他适用的进行检查的权力。
2. 谁可能被远程监管评估（RRA）？
• 强制性RRAs
包括：
（1）受FD&C法案第704(a)(4)条约束的药品和医疗器械机构，以及受到生物研究监测（BIMO）检查约束的场所、实体或设施。
（2）21 CFR 1.500规定的进口商，并在FD&C法案第805(d)条和21 CFR 1.510(b)(3)或1.512(b)(5)(ii)(C)下受FSVP约束。
在进行强制性RRA时，FDA应清楚地表明要求进行RRA的法律依据。
注：RRAs包括了强制性要求提交的远程记录或其他信息，尽管本指南中是为回答某些常见问题而讨论的，但根据704(a)(4)或FSVP进行的RRAs并不一定是FDA有权进行的唯一类型的强制性RRAs。
• 自愿性RRAs
如果RRA不是法律法规强制的（或者FDA在某些情况下选择不行使其强制性RRA权利），FDA可以要求任何企业（例如，食品生产商、烟草制品制造商、药物或医疗器械制造商、临床研究人员或其他）参与自愿性RRA。
3．远程监管评估（RRA）是否取代在现场检查（inspection）之外获取信息的其他既定手段？
不，RRA无意限制或取代FDA在现场检查之外获取必要的用于完成公共卫生使命所需信息的其他既定手段，包括申请人信息请求函、注册确认、会议、产品提交或申请评估、或在疫情爆发或其他紧急情况下的后续沟通。同样，如果FDA通过电话通知企业递交或申请缺少某些信息，虽然该方式是远程进行的，但并不属于RRA。（注：FDA应明确表明RRA发生的时间，以便企业能够区分RRA互动和非RRA互动）
4．远程监管评估（RRA）是属于现场检查（inspection）吗？
RRA不属于FD&C法案第704(a)(1)或704(a)(5)章节下规定的现场检查。一般来说，FD&C法案第704(a)(1)节所述的现场检查是指FDA正式指定的检察官在合理的时间以合理的方式实际进入受监管的企业以评估其合规性。（注：FDA不会在RRA过程中发出FDA 482表格（即检查通知表）或FDA 483表格（即检查观察表）。
但是，因为FSVP的远程记录请求受FD&C法案第805(d)条和其他法规的授权，所以这些记录起到检查的作用，FDA使用这些记录来评估食品进口商对FSVP的合规性。
5. FDA何时发起或要求进行远程监管评估（RRA）？
当FDA认为RRA有助于FDA履行监管职责并保护人和动物健康时，FDA可以发起或在自愿RRA的情况下要求进行RRA。例如：
• 当由于公共健康紧急情况、自然灾害或其他情况带来的出行限制而导致FDA无法进行现场检查时。
• 当FDA确定RRA能够协助FDA进行企业监督或有助于监管决策时。例如，为已经计划的现场检查做准备，跟进消费者投诉，协助确认企业是否已完成某些纠正措施（如反馈之前的现场检查或RRA），或支持对上市申请的审查。
FDA将使用基于风险的方法来确定是否启动或要求RRA，可以考虑的因素包括但不限于企业地址、检查历史、产品和工艺的复杂性以及出行限制。FDA的各项目组和中心可能会根据这些因素使用不同的方式来评估风险。
上述示例仅供参考，最终是否启动或要求进行RRA由FDA决定，FDA酌情保留使用RRAs的权利。FDA不接受进行RRA的申请。当FDA确定需要进行现场检查（而不是RRA）时，FDA会直接执行检查。
6. FDA会在对企业进行现场检查（inspection）期间或作为现场检查的一部分使用远程监管评估（RRA）吗？
不会，FDA不会同时对企业进行RRA和FD&C法案第704(a)(1)或704(a)(5)章节下规定的现场检查。但是，RRA可以在现场检查之前进行作为提示或作为检查的后续行动。
当RRA在现场检查之前进行时，FDA通常会在开始现场检查之前完成RRA。FDA可以将从RRA获得的任何信息与随后检查得出的任何结果相结合，并在现场检查期间确认RRA的任何审查结果，然后再将其纳入FDA 483表。
FDA也可以在现场检查后进行RRA，以便与企业进行后续活动或协助确认纠正措施（如适用）。
FDA可以在由州级或外国监管合作伙伴独立进行的监管活动期间进行RRA（如通过视频直播）。（注：通常情况下，FDA不会在医疗器械单一核查组（Medical Device Single Audit Program, MDSAP）的核查过程中进行RRAs）
7. 远程监管评估（RRA）的好处有哪些？
FDA、行业和一般公众都可以从RRAs中获益，RRAs有助于FDA满足关键的公共卫生需求。这些潜在的好处可能包括但不限于：
• 允许FDA适当地远程评估受监管的产品、临床研究和企业的合规性。有助于发现问题，促使企业迅速采取纠 正措施，从而有助于企业为下一次的FDA检查做准备。
• 在FD&C法案第704(a)条下的现场检查之前进行RRA可以减少资源开支。例如，可以减少在检查期间需要审阅的记录，从而减少现场检查时间。
• 在适当条件下，RRA有助于在没有现场检查的情况下及时的支持监管决定（包括批准申请或紧急使用授权），例如协助确认上市申请的信息。当然，该情况下的申请批准或授权仍必须符合适用的标准。
• 为FDA基于风险的检查计划提供额外信息，从而帮助FDA更高效、更有效地分配检查资源。
• 协助FDA验证纠正措施。
B. 远程监管评估（RRA）的要求
8. FDA如何要求（Request）企业参与远程监管评估（RRA）？
• 自愿性RRA
（1）一旦FDA根据任务需求认为RRA是合适的，FDA将通过既定联系人的电子邮件或电话联系企业。
（2）FDA可以使用企业的注册、上市申请中提供的场所信息或其他可用信息来确定联系人、授权代表或美国代理机构。
（3）FDA在开始RRA之前通常需要获得企业的书面同意。
♢通知企业联系人有关RRA的目的和计划范围，以及拒绝同意的权利；
♢要求企业联系人确认企业自愿同意并有能力参与自愿性RRA。
（4）在企业书面同意参加之后，FDA通常会视情况来提供沟通讨论的机会，讨论如下内容：
♢FDA对于参与RRA的期望，以及企业在参与过程中的任何限制；
♢虚拟访问和会议的安排；
♢技术能力；
♢要求用于审查的记录或其他信息的流程和时间限；
♢FDA如何以及何时给企业反馈；
♢任何与RRA相关的流程或其他方面的问题。
• 强制性RRA
FDA会根据相关法律权限和相关已建立的规程启动强制性RRA。
例如，根据FD&C法案第704(a)(4)条，FDA会使用FDA 4003表来向制药企业或类似的方式向其他企业要求提供记录或其他信息。在发出要求时，FDA将在704(a)(4)法规授权下，详细描述所要求的记录或其他信息，以及要求在检查之前或代替检查提前获取这些记录或其他信息的理由。FDA收到记录后，会向企业提供接收确认信（confirmation of receipt）。
根据21 CFR 1.510(b)(3)和1.512(b)(5)(ii)(C)对进口食品的规定，FDA会使用FDA 482d表格来要求提供FSVP记录。
无论是自愿性还是强制性RRA，FDA都不会发出FDA 482表《检查通知表》。
9. 在远程监管评估（RRA）期间，企业可能发生什么？
RRAs可能涉及（但不限于）以下任何组合，具体取决于所涉及的RRA的类型：
• FDA要求并审查记录和其他信息（例如电子系统以及来自非临床和临床研究的原始记录）。
• 通过FDA和企业人员之间的虚拟会议，审查所提供的信息，企业的电子系统、操作和/或标准操作规程（SOP）。FDA和企业之间除虚拟会议之外的互动可能会在RRA过程中持续进行。
• 适当时，使用实时和/或预先录制的视频来检查设施、操作、数据和其他信息。
FDA可能通过屏幕共享和直播/视频审查电子系统和原始记录。有些情况下，FDA可以在RRA期间向企业提供有关审查和突出问题的最新信息。FDA期望做出合理和适当的努力来与企业管理层讨论审查结果，以尽可能减少意外、错误和误解。
虽然在各相关当局授权下进行的强制性RRA包括了具体的活动，但企业可以同意参与超出要求的活动。例如，FDA可能要求受第704(a)(4)条监管的企业提供记录，以替代自愿参与通过视频流媒体等交互式技术进行审查的RRA。
10. 拒绝参与远程监管评估（RRA）会有什么后果吗？
• 自愿性RRAs
拒绝参与自愿性RRA不会导致FDA采取任何执法行动。
FDA可能会考虑其他必要的方式来行使对该企业的监督责任，比如进行现场检查，这取决于该企业上一次接受检查的时间、FDA对风险的评估以及其他相关因素。一家企业可以拒绝参与自愿性RRA，但它不能选择不接受FDA的检查。
此外，当企业拒绝自愿性RRA时，FDA可能暂时无法评估该企业的活动，除非再采用其他监督方式。实际上，自愿性RRA可能是FDA评估企业最迅速的手段，特别是当某些因素限制FDA及时进行现场检查时。例如，在无法进行现场检查时，如果企业拒绝RRA，由于信息不足，FDA可能需要更长时间来评估一家企业或者一个与该企业相关的上市申请。
• 强制性RRAs
拒绝参与强制性RRAs的行为包括：未能回复要求（failing to respond）、撤回参与（withdrawing participation）和拒绝提供合法要求的记录。
拒绝强制性RRAs是有后果的。拒绝根据FD&C法案第704(a)(4)条款提供记录或其他信息的企业则违反了FD&C法案。如果进口商拒绝FDA根据21 CFR 1.510(b)(3)或1.512(b)(5)(ii)(C)的书面要求提供FSVP记录，该进口商则违反了FD&C法案第805条，并且该进口商生产的食品可能会受到FD&C法案第801(a)(3)条款的拒绝。
FDA会对违反FD&C法案的产品或企业采取适当的行动。
11.对远程监管评估（RRA）是否有任何技术要求？
技术要求根据RRA的类型及其范围而有所不同。
某些RRAs要求提供记录，记录可以通过电子方式或其他方式提交。
其他RRAs可能需要额外的技术能力。例如，如果FDA期望使用视频直播，FDA可能会询问有关硬件或互联网连接情况，以评估IT可操作性，安全性和隐私控制，以保护数据的机密性。远程连接的质量（例如：连接性、图像质量、使用的相机）应足以让FDA审查、观察、检查和评估所要求的记录、文件和其他信息（包括电子系统）。在可行的情况下，所采用的技术应允许酌情远程查看和评估企业的操作（如：无菌操作、设备清洁和装配、物料称重和配料、仪器设置、取样和测试）。
如果企业无法支持流媒体视频或其他实时虚拟互动，或者如果FDA确定流媒体视频或RRA期间的任何其他虚拟互动无法对企业或纠正措施进行充分检查，FDA可以使用其他工具或终止RRA并考虑采取其他方式来行使对该企业的监督责任，例如现场检查。
下文问题15进一步解释了关于发送记录或其他资料的建议。
C.作为远程监管评估（RRAs）一部分的记录或其他信息的要求
12. 作为RRA的一部分，FDA可以要求提供哪些记录或其他信息？
自愿性RRA：FDA要求提供的记录或其他适当的信息通常类似于FD&C法案第704(a)(1)条在现场检查期间要求的信息。
强制性RRAs：FDA会根据相关法规（如FD&C法案第704(a)(4)条和21 CFR 1，Subpart L），要求企业提供记录或其他信息，及其要求的情况。
在自愿性或强制性RRA期间，FDA可能要求的记录或其他信息包括但不限于：
• 特定生产批次的记录以及产品特定信息，例如定期产品回顾、产品质量报告、设备记录、工艺验证记录和报告、检验结果、产品投诉或与cGMP符合性要求相关的其他信息。
• 某些记录的摘要或列表，例如所生产批次及其处置的摘要，或与生产和检验相关的差异和调查的摘要。
• 对电子数据库的只读访问或要求企业带FDA浏览其数据库中的信息或提供由企业生成其数据库的数据查询或摘要数据。
• 企业产生的SOP和记录，以记录对质量体系的控制和/或证明符合适用的FDA要求。
• 对于FSVP进口商，与危害分析相关的记录，进口商确定适当供应商的验证活动、执行供应商验证活动和/或纠正措施的记录。
• 对于受BIMO检查约束的企业，与FDA监管调查报告和执行相关的记录或数据。
如适用，FDA会采取适当措施来尽量减少所要求的记录或其他信息的数量，并可能要求企业采取合理措施来促进和加速FDA对记录的收集和审查。
更多细节请参阅问题14和15。
13. FDA在RRA期间收集的记录和其他信息会用于何种目的？
FDA可将这些信息和文件用于以下监管目的：
• 支持FDA对待定的上市申请的评估，包括是否批准申请或是否回复，如完整的回复信（complete response letter）。（注：完整的回复信是指“FDA向申请人发出的书面通信，通常描述了NDA或ANDA或BLA申请中企业存在的所有缺陷，必须在批准之前得到令人满意的解决”。）
• 决定一个企业或产品是否符合某些FD&C法案或PHS的要求，和其他适用的要求。
• 用于促进对报告的问题或缺陷进行后续检查的必要性评估。
• 用于支持如监管会议、警告信、进口行动、召回活动，或其他咨询行动，或支持行政或司法等行动。
• 用于确定进行现场检查企业的优先级，特别是针对监督检查的优先级。
14. 如果RRA要求提交记录或其他信息，向FDA提交记录的时限是什么？
对于强制性RRA，FDA将要求在与相关法律权限一致的时间范围内提交记录和其他信息。对于自愿性RRA，FDA可能会建议一个时间限，以确保RRA在合理的时间内完成，并期望企业努力以提供所要求的记录。
与FDA对合理要求时间范围的期望相关的情况可能包括：
• 企业的规模、可用资源和能力，包括那些可能存在于小型企业的情况。
• 所要求记录和其他信息的类型、复杂性和数量。
• 要求提供的原因，如申请操作目标日期、截止时间或其他时间敏感的原因。
• 文件翻译的需要。
15. 应如何向FDA提供回复RRA要求（response to an RRA request）的记录或其他信息？
应以电子格式提交记录或其他信息。FDA会提供一种安全的方式来发送所要求的记录和信息。对于电子文件，企业应确认任何的外部访问权限，并确保FDA可以访问加密和受密码保护的文件。FDA将遵循适用的联邦法律，管理所提交记录和信息的机密性（参见如5 U.S.C. § 552(b)(4), 18 U.S.C. § 1905, 21 C.F.R. Part 20）。
FDA理解一些企业保存的文件是纸质版。在可能的情况下，纸质版文件应扫描为可搜索的PDF文件，并通过FDA指定的安全方式发送。如果只能提供纸质版的复印件，FDA将提供用于接收纸质文件的工作人员的姓名和联系信息。
FDA要求记录和其他信息为英文或附有英文翻译。如为翻译件，翻译内容应完整准确，还应包括翻译人员的姓名、地址和资质简介，同时也要提供原始记录和信息的副本。对于某些RRAs，如果不能及时提供经过确认的翻译（verified translation），FDA可能会要求先提供翻译初稿（initial translation），并尽快提供经过确认的翻译。
如果记录或其他信息是作为FD&C法案第704(a)(4)条要求的一部分提供的，则记录可以电子或纸质形式提交，FDA将在收到记录后提供确认信（confirmation upon receipt）。总之，FDA会保持开放的沟通来讨论在RRA过程中收到的任何记录。
对于符合21 CFR 1.510(b)(3)和1.512(b)(5)(ii)(C)的RRA，必须以电子方式提供记录，或通过任何其他能在FDA书面要求后迅速提交记录的方式发送。
D. 远程监管评估（RRA）的完成
16. 完成远程监管评估后将发生什么？
完成RRA后，FDA可以与企业管理层举行会议。在会上，FDA会展示一份RRA检查结果（RRA observations）的书面清单，详细描述和讨论任何检查结果，便于理解和做出适当的答复。“RRA检查结果（RRA observations）”是指FDA检察官认为在RRA期间观察到的情况和/或操作可能违反了相关法律法规。FDA不会为RRA签发FDA 483表。（见问题6关于如何在检查期间确认RRA的检查结果并列入483表的讨论。
企业应注意，首次向企业披露的任何书面清单都可能受到《Freedom of Information Act》的要求（见21 CFR 20.101(a)），并且可能会被公开发布。在公开发布时，会适当删除免于公开披露的信息（参见如5 U.S.C. 552(b)、18 U.S.C. 1905、21 U.S.C. 331(j)、360j(c)、360nn(e)、387f(c)以及21 C.F.R. 第20部分）。
FDA鼓励企业在会议期间做出答复，和/或在15个工作日内以书面形式对检查结果做出答复。在该时间段内向FDA提交的针对RRA期间指出的问题的任何答复或纠正措施通常会被FDA在采取进一步行动或决定之前进行考虑。企业的答复可能会如21 CFR 20.103中所述会被公开发布，但会删除免于公开披露的信息。
FDA的RRA检查结果的书面清单不是FDA最终的行动或决定（final Agency action or decision）。但是，在RRA过程中收集的证据可用于支持最终的行动或决定。
在RRA之后，FDA可以进行现场检查，也可以采取任何其他适当措施，包括执法行动。
作为RRA过程的一部分，FDA通常会准备一份报告，其中包括叙述性和支持性文件，传达所审查的信息摘要，发现的情况和操作以及确定的检察结果。FDA将在确定RRA已关闭后，向企业提供RRA报告叙述部分的书面副本（参见21 CFR 20.64(d)(3)）。届时，该报告和支持文件以及适用的剔除内容也可根据要求公开披露。
