引言

联合用药是医疗实践中常用的一种治疗方法，它指的是为了增强疗效、减轻毒副作用或满足特定治疗需求，同时或先后使用两种或两种以上药物的治疗方法。这种方法在医疗领域的应用十分广泛。联合用药的优势在于能够发挥药物的协同作用，提高治疗效果，降低单一药物可能带来的不良反应。然而，不合理的联合用药也可能带来潜在风险，如药物相互作用导致药效降低或毒性增加，增加药物不良反应的风险。本文概述了FDA对于联合用药非临床策略的具体要求。

通常来讲，联合用药的类型大体可以分为三大类：(1) 两种或两种以上先前已上市的药物或生物制品（MD/Bs）；(2) 一种或多种新分子实体（NMEs）和一种或多种先前已上市的药物或生物制品；(3) 多个NMEs。

每种组合类型所需考虑的非临床研究可能有所不同，这取决于每种药物的有效信息。FDA建议申办方使用非临床研究来表征组合，这取决于单个药物或生物制品的毒理学和药代动力学特性、治疗适应症以及目标人群。研究的数量和类型将取决于临床开发的阶段，临床后期阶段研究对非临床的需求相对宽松。

1. MD/B-MD/B

1.1 安全考量

如果每种单独的药物或生物制剂的现有临床和非临床安全数据足以支持拟议新适应症的安全性，那么FDA建议考虑与组合安全性相关的因素以确定是否需要进行进一步的非临床研究，包括：
（1） FDA建议申办方提供有关该组合的既往人用历史（如有）的可用数据总结。FDA还鼓励申办方提供任何相关的人类（或动物）已发表研究的副本。这些报告可能无法提供明确的安全性数据，但它们可能提供一定程度的保证。
（2）评估已知的动物和人类中每种药物或生物制剂的信息，以及动物中的药代动力学（PK）、药效学（PD）和毒理学效应与人类数据类似的一致性。
（3）评估产生药效学相互作用可能性。药物/生物制剂可能对相同的受体或生物靶标表现出亲和力，或者可能产生与生理功能的相似效果，这与它们本身的作用机制有关或无关。
（4）评估药代动力学相互作用的可能性。组合产品中一种药物/生物制品可能会改变另一种产品的吸收或排泄，改变其在一种或多种组织中的分布，或者改变其代谢模式或速率。药物可能会竞争血清蛋白的结合位点，导致一种药物的循环游离水平和组织摄取量增加。
（5）评估毒理学相互作用的可能性（即，每种药物/生物制品的毒性靶器官相似）。这种情况可能会导致一种或两种药物/生物制品先前确定的无效应剂量降低，并导致受影响器官出现更严重的毒性。FDA将考虑该产品的所有已知毒理学信息（例如，一般毒性、生殖毒性、致癌性和安全性药理学研究（心血管、中枢神经系统（CNS）、呼吸系统））。
（6）每种药物/生物制品的安全窗。如果一种或多种药物/生物制品的安全窗较窄（即在接近预测的临床暴露水平下会导致严重毒性），那么药物相互作用的可能性概率就会增加，特别是如果这种毒性是不可逆的或无法在临床上监测的。
（7）药物/生物制品竞争或改变相同酶或其他细胞内分子（例如谷胱甘肽）的活性或内源性水平的可能性（例如，同时给予两种促氧化剂可能会耗尽谷胱甘肽的内源性水平）。
（8）化学相互作用的可能性。一种药物可能会化学修饰另一种药物或生物制剂（例如，一种药物可能会氧化、甲基化或乙基化另一种药物或生物制剂）。这可能会导致具有新毒性的新代谢物（NMEs）产生。
（9）一种药物/生物制剂可能会削弱另一种药物/生物制剂在挽救生命治疗中的有效性的可能性。

1.2 非临床研究建议/一般程序

针对两种或两种以上先前已上市的药物或生物制品的联用，应首先评估每种药物产品的现有数据是否足够支持对联合用药拟议的新适应症，对于数据空白的区域，FDA可能会建议进行额外的非临床研究。如果每种单独药物的现有临床和非临床安全性数据（包括剂量、给药计划、持续时间和新的患者群体）足以支持拟申报新适应症的安全性，FDA通常认为不需要额外的非临床研究。

MD/B-MD/B

2. 已上市药物+NME

对于此种情况，FDA推荐对其开展一系列非临床研究（包括遗传毒理学、药理学、安全药理学、PK/ADME、一般毒性、生殖和发育毒性、致癌性等研究），具体可参考ICH M3或ICH S6。
对于联用产品，FDA推荐如下：

3. NME+NME

对于两种新分子实体，FDA的要求与前文相似，其推荐荐对每个NME开展一系列非临床研究（包括遗传毒理学、药理学、安全药理学、PK/ADME、一般毒性、生殖和发育毒性、致癌性等），具体可参考ICH M3或ICH S6。
对于联用产品，FDA推荐如下：

总结

联合用药产品的安全性评价是一个系统、科学的过程。通过充分的非临床研究，我们可以更好地了解联合用药产品的安全性和有效性，为临床应用提供有力的支持。希望本文的介绍能够对您在药物研发领域的工作有所帮助，共同推动药物研发事业的进步。