简介
2024年6月26日，FDA发布了题为《提高临床研究中代表性不足人群参与者招募的多样性行动计划》的指南草案 https://www.fda.gov/media/179593/download。根据美国联邦食品、药品与化妆品法案 (FD&C Act) 第505(z)和510(g)(9)条款，IND (Investigational New Drug) 申请和IDE (Investigational Device Exemption) 申请要求递交多样性行动计划 (Diversity Action Plans, DAP)。DAP旨在增加历史上代表性不足的人群的临床研究参与者的招募，以增加临床证据的普遍适用性以及患者人群的可及性。历史上代表性不足的人群包括黑人、西班牙裔、土著人民、亚裔和其他有色人种，以及女性、老年人和儿科人群。
DAP适用范围
FDA 在本指南中强烈建议申办方在整个临床开发计划中制定并实施全面的多样性战略。DAP适用于：
• 药品：3期临床研究或其他非生物利用度或生物等效性研究的关键临床研究；
• 器械：器械临床研究中需包含DAP
﹣如果没有IDE申请，申办方应为任何临床研究开发DAP，并在上市前审核批准(PMA) 或分类请求中递交DAP。
DAP内容
DAP应包括申办方在临床研究人群中的招募目标 (根据临床相关人群的种族、族裔、性别和年龄组进行分类) 、招募目标设定的依据，以及对如何实现招募目标进行说明。(1) 招募目标
招募目标应根据美国拟招募人群的估计患病率或发病率来确定，并包括增加特定人群招募的理由。
• 申办方应使用适当的资料来源，如注册信息、流行病学调查以及文献等，来确定不同种族、族裔、性别和年龄的患者人群的患病率或发病率；
• 申办方也可利用非公开来源的数据，如电子健康记录、特定注册表或其他私人持有的信息来源，并附上使用该数据的理由、概要和引用文献；
• 如用于推断患病率和发病率的信息有限或缺失时，申办方可以通过已知的、更广泛疾病人群的人口统计学特征纳入患者，或根据美国总体人口数据 (如美国人口普查数据) 来推断疾病的患病率和发病率。
开展多项或多区域临床研究
• 如申办方计划开展多项临床研究以支持医疗产品的上市许可时，DAP中应明确每项临床研究的招募目标如何支持总体临床发展计划以及每项临床研究如何体现总体比例代表性策略；
• 如申办方计划开展多区域临床研究时，DAP中应描述所有区域的招募目标而不应该只局限于美国入组的参与者；此外，总体研究设计应考虑到作为整体医疗产品开发计划的一部分，需要纳入能够代表美国拟使用人群的参与者。
(2) 招募目标设定的依据
DAP必须包含申办方设定招募目标的依据，需有足够的信息和分析说明申办方是如何确定该招募目标的：
• 该依据应包括疾病背景信息，包括疾病的自然史、风险因素以及患病率与发病率的估计值，以及用于确定招募目标的其他背景信息；
• 该依据应描述研究药品或器械在临床相关人群中可能具有不同的安全性和有效性，例如在药代动力 (pharmacokinetics, PK)或药效动力学 (pharmacodynamics, PD)方面可能存在差异；
• 申办方还应在DAP中描述有关PK、PD、安全性或有效性差异的现有数据 (例如，按性别、年龄或基因变异划分，基因变异可能在某些种族和民族人群中更为普遍，从而影响药品代谢或对不良反应的易感性)；
• 此外，申办方应酌情说明现有数据表明对临床结果有影响的其他人群或个人特征 (如社会经济地位、地理位置、合并症)的相关性。申办方还应提交引用数据和信息来源 (如流行病学数据库、疾病登记表等)。
(3) 实现招募目标的措施
FDA鼓励申办方在制定DAP的过程中，就特定招募和保留策略的方法 (如社区参与、文化能力培训和减轻患者负担) 与患者和医疗服务提供方沟通协商。DAP还应包含申办方在整个临床研究期间对招募目标的监测计划，以便进行干预并最终实现招募目标。
DAP递交时间
• 药品: 申办方应尽早递交所需的DAP，不应迟于3期临床研究或其他关键研究方案的递交时间，FDA建议申办方在向FDA寻求临床研究计划反馈时 (通常在EOP2会议) 递交DAP；• 器械: 对于需要递交IDE申请的器械临床研究, DAP必须包含在IDE申请中；对于不需要递交IDE申请的器械临床研究，申办方必须制定DAP来指导与该器械相关的任何临床研究的开发，并且将DAP作为该器械的上市前通知、PMA申请或De Novo 分类申请的一部分进行递交。如果在提交DAP之前需要FDA对产品开发提供反馈，申办方应遵循Q-提交流程以获取反馈或请求与FDA的会议。
DAP递交流程
为确保FDA能够对DAP进行及时、高效的审查，申办方应清楚、简洁地描述DAP所需的内容，并尽量避免交叉引用此前递交的文件。• DAP通常应该简洁清晰，其篇幅一般不超过10页 (不包括参考文献)；
• 扉页应包括产品名称、申办方联系信息、相关递交编号、拟申报适应症、临床研究识别信息 (NCT号、临床研究的标题、研究ID) 以及DAP版本号和日期；
• 封面信 (Cover letter) 中应用粗体大字注明“DIVERSITY ACTION PLAN - Initial”或“DIVERSITY ACTION PLAN -Revised”，以区分DAP版本。如果DAP已获得部分豁免，申办方需在封面信和DAP相应章节中向FDA说明；
• 对于需要递交DAP的IND申请，必须以eCTD 格式，递交在模块2.5“临床概述”中；对于需要递交IDE申请的器械临床研究, DAP必须包含在IDE申请中；对于不需要递交IDE申请但需制定DAP的器械，DAP必须作为上市前通知、PMA 申请或 De Novo 分类申请的一部分进行提交；
• FDA对DAP的反馈由相关审评部门视具体临床开发项目决定，也可以根据申办方的具体要求 (如器械的预提交要求) 而定；
• 在递交初始DAP后，药品申办方可以提交有修订痕迹以及修订后清洁版的DAP，同时附上“修订摘要和理由”文件；器械申办方可参考21 CFR 812.35和2001年5月的指南《Changes or Modifications During the Conduct of a Clinical Investigation》进行相关修订变更；
• 监管历史和上市申请中应包含DAP状态，包括基于DAP与FDA进行的讨论与沟通记录；
• 药品/器械申办方应在IND/IDE年度报告中的相应位置更新DAP，并向FDA说明未达到招募目标的原因和减轻该结果出现的计划；
• 在新药上市申请 (NDA/BLA) 中，申办方应就与3期临床或其他关键临床研究相关的DAP提供简要概述，评估在相关临床研究或整体3期开发计划的背景下是否达到了DAP招募目标，并在适当的情况下解释可能有助于达到招募目标的措施；
• 对于需要DAP来支持上市许可的器械，FDA建议申办方提供一份清晰简明的DAP，以纳入面向公众的摘要文件。
DAP豁免申请
FDA预期DAP的递交适用于大多数情况。根据FD&C法案第505(z)(4)条和第520(g)(9)(C)条，在满足某些标准的情况下，由FDA主动提出或基于申办方的申请，FDA可以完全豁免或部分豁免DAP递交，考虑因素包括基于美国的患病率或发病率、遵循DAP的不可行性或为了在突发公共卫生事件期间保护公众健康等。考虑到在药品/器械临床研究中增加历史上代表性不足的人群的招募在探索产品性能的潜在差异和提高结果的普适性等方面具有重要意义，只有在极少数情况下，FDA才会完全或部分豁免关于提交DAP的申请。
对于药品，DAP豁免申请应提交在IND申请的eCTD模块1.12.5，对于器械，需独立递交豁免申请；并在封面信中用大号黑体字体呈现“DIVERSITY ACTION PLAN- Waiver Request”。申办方提交DAP豁免申请后，FDA需要在收到豁免申请的60天内发出批准或拒绝申请的书面回复。申办方不得在要求递交DAP时间前的60天内，提交豁免申请。FDA强烈鼓励申办方在临床研究或临床开发项目的规划阶段尽早与FDA讨论申请豁免的计划。
