新药审评动态
NEFFY
2024年8月9日，FDA批准了ARS Pharmaceuticals开发的Neffy用于紧急治疗成人和体重≥30 kg(约66磅)的儿童的Ⅰ型过敏反应，包括危及生命的过敏反应（过敏性休克）。Neffy是一种单剂量肾上腺素（2mg）生理盐水鼻喷雾剂，是首款用于治疗过敏反应的非注射型的肾上腺素产品；和肾上腺素注射型产品一样，单剂量给药后如症状无改善或加重，可喷入新一剂Neffy（在同一鼻孔）。患者可能需要寻求紧急医疗协助，以密切监测过敏性休克的情况，并在需要进一步治疗时获得及时处理。某些鼻部情况如鼻息肉或鼻手术史，可能会影响Neffy的吸收，有这些情况的患者应咨询卫生保健专业人员，考虑使用肾上腺素注射剂。Neffy还附带了关于患有某些共存疾病和亚硫酸盐相关过敏人群使用肾上腺素的警示和注意事项。该申请获得了快速通道资格（FTD）。
YORVIPATH
2024年8月9日，FDA批准了Ascendis Pharma开发的Yorvipath（palopegteriparatide）皮下注射剂用于治疗成人甲状旁腺功能减退症（HP）。HP是一种罕见疾病，最常由手术或自身免疫性疾病引起的甲状旁腺损伤引起，HP患者的甲状旁腺激素(PTH)水平低，从而导致低钙血症。该产品是一种长效PTH前药，旨在将HP患者的PTH恢复至生理水平，是HP的首款激素替代疗法。该申请获得了孤儿药认定和优先审评资格。
NIKTIMVO
2024年8月14日，FDA批准了Incyte开发的Niktimvo (axatilimab-csfr), 一种菌落刺激因子-1受体（CSF-1R）阻断抗体，用于治疗既往接受过至少两种全身治疗失败后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）成人和儿童患者（体重≥40公斤）。该申请使用了评估辅助工具（Assessment Aid），并获得优先审评资格。
IMFINZI
2024年8月15日，FDA批准了AstraZeneca开发的 Imfinzi（durvalumab）用于患有可切除（肿瘤≥ 4厘米和/或结节阳性）非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者的术前和术后治疗，这些患者无已知表皮生长因子受体(EGFR)突变或无性淋巴瘤激酶(ALK)重排。该治疗方案包括Imfinzi和铂类联合化疗作为新辅助治疗，以及术后Imfinzi单药作为辅助治疗。该申请使用了评估辅助工具（Assessment Aid）。
LAZCLUZE
2024年8月19日，FDA批准了Johnson开发的Lazcluze (lazertinib)，联合Rybrevan (amivantamab-vmjw)用于表皮生长因子受体（EFGR）外显子19缺失或外显子21 L858R替换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，这是首个且唯一一个多靶向、无化疗的联合方案。该申请使用了评估辅助工具(Assessment Aid)，并获得了优先审评资格，是在FDA肿瘤卓越中心（OCE)发起的Orbis项目下进行，由FDA与多国监管机构合作进行审评（澳大利亚TGA、巴西ANVISA、加拿大HC、瑞士Swissmedic、英国MHRA），其他监管机构对该申请的审评还在进行中。关于评估辅助工具(Assessment Aid)，可见本司往期内容：
HPC Intelligence│FDA法规培训 指南解读：assessment aid评估辅助工具
关于Orbis下进行的审查案例可见本司往期内容：
HPC Intelligence│FDA法规动态 2024/04/05–2024/04/18 新药审评动态1
HPC Intelligence│FDA法规动态 2024/06/14–2024/06/27新药审评动态2
指南更新
Bacillus Calmette-Guérin-Unresponsive Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Developing Drugs and Biological Products for Treatment
2024年8月8日，FDA发布了题为《卡介苗 (bacillus Calmette-Guérin, BCG)无反应性非肌肉浸润性膀胱癌(unresponsive nonmuscle invasive bladder cancer, NMIBC)：开发用于治疗的药物和生物制品》的最新指南草案，其对膀胱癌主题最终指南进行了更新，并扩展了FDA关于正确使用单臂研究的建议。本指南草案讨论了病理学诊断和分期、风险分层和试验设计，包括适当临床终点的评估。该指南最终定稿后将取代2018年2月发布的最终指南《BCG-Unresponsive Nonmuscle Invasive Bladder Cancer: Developing Drugs and Biologics for Treatment》。相较于2018年发布的最终指南，最新指南草案虽删除了几个关键部分，但增加了一些关于如何开展临床试验以开发膀胱癌药物的新建议。该指南最重要的变化之一，是FDA扩大了有关临床开发期间单臂研究的部分。与之前的版本一样，FDA指出在进行随机对照试验 (randomized, controlled trials, RCT) 不道德或不可行的情况下，开发这些抗癌药物的单臂试验是可以接受的。不过，在新文件中，FDA指出应将无活动性疾病的患者纳入采用时间到事件主要终点（如无复发生存期）的 RCT。
Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases
2024年8月8日，FDA发布了题为《优化用于治疗肿瘤疾病的人用处方药和生物制品的剂量》的最终指南，旨在帮助申办方在提交新适应证和新用途批准申请之前，确定用于治疗肿瘤疾病的人用处方药或生物制品在临床开发期间的最佳剂量。该指南不涉及首次人体试验起始剂量的选择，也不涵盖放射性药物、细胞和基因治疗产品、溶瘤药物、微生物群或癌症疫苗的剂量优化问题，也未具体解决儿童药物开发问题。FDA强调没有“一刀切”的剂量方案，并表示以往的肿瘤药物的剂量探索试验旨在评估最大耐受剂量 (maximum tolerated dose, MTD)，但这一方法已不再适用。传统药物具有细胞毒性，药物靶点特异性有限，但由于缺乏有效的替代品，患者和医疗服务提供者愿意接受其毒性。而现代肿瘤药物，如激酶抑制剂和抗体，与疾病相关的分子通路相互作用，显示出不同的剂量-反应关系。该指南涉及剂量优化策略的收集，包括临床药代动力学、药效学和药物基因组学数据的收集和解读，设计试验以比较多种剂量、安全性和可靠性、药物制剂以及药物的后续适应症和用途。该指南是对ICH于 1994 年 11 月发布的《E4: Dose-Response Information to Support Drug Registration》指导原则的补充。
研讨会和培训
Upcoming: NIH: Regulatory Do’s and Don’ts: Tips from FDA
美东时间2024年9月4日，FDA CDER 小企业与行业援助工作组 (Small Business and Industry Assistance, SBIA) 将举办题为《美国国立卫生研究院： 监管的 “该做 ”和 “不该做”： 来自 FDA 的提示》的研讨会，以期为新进入 FDA 监管领域的早期阶段公司（或小型企业）提供教育。本次活动旨在概述 FDA 在 CBER、CDER 和 CDRH 之间开发的资源和计划，这些资源和计划可帮助学术生命科学加速器和早期阶段的肿瘤相关公司开发新的抗癌治疗药物、设备和诊断。此次研讨会的目标受众是初涉 FDA 监管领域的企业家，他们可以通过本次活动更好地了解在临床前开发过程中何时与 FDA 联系。本次研讨会主题包括：
• FDA 中心 (CBER、CDER 和 CDRH) 提供的监管资源和早期参与计划；
• 用于早期产品开发的化学、制造和控制 (CMC)、非临床和临床指导文件；
• 关于小分子药物和生物抗癌药物开发、细胞和基因治疗抗癌药物开发及抗癌设备和诊断开发的早期阶段；
• 与 FDA 监管者的问答环节。
Upcoming: OTP Town Hall: Cell Therapy CMC Readiness for Late-Stage INDs
美东时间2024年9月5日，FDA CBER 治疗产品办公室（Office of Therapeutic Products, OTP）将举办题为《OTP Town Hall： 细胞疗法 CMC 为后期 IND 做好准备》的研讨会。在这次活动中，OTP 细胞治疗和人体组织 CMC 办公室的专家将回答有关后期研究性新药申请 (IND) 的化学、制造和控制 (CMC) 数据和信息的开发和准备情况的问题，这些IND申请旨在收集主要的有效性证据，以支持细胞治疗和组织工程产品的上市申请。
重要新闻和动态
FDA India Office Addresses Herbal and Ayurvedic Products
2024年8月6日，FDA发布了一篇题为“FDA印度办公室处理阿育吠陀和草药产品”的博客（博客链接：https://www.fda.gov/international-programs/global-perspective/fda-india-office-addresses-herbal-and-ayurvedic-products）。这是FDA“从全球角度”系列的最新内容，介绍了FDA对印度草药和阿育吠陀（许多是基于有数百年历史的传统医学）出口的监管问题的看法。印度的阿育吠陀和草药在美国市场占据了重要地位，但FDA发现了一些安全问题如重金属超标和缺乏产品标签披露。美国和印度对这些产品的使用及监管方面的差异，导致了在美国市场合法销售这些产品成为挑战。FDA希望通过增加良好实践的对话机会，可以不断增进国际间的知识传递，造福全球消费者。
Cavazzoni urges proactive measures to avoid CRLs for biologics manufacturing issues
2024年8月21日，FDA CDER主任Patrizia Cavazzoni在杜克大学马格里斯卫生政策研究所主办的关于生物制剂和生物仿制药的化学、生产和控制的会议上，提到了关于生物制剂生产问题的最新情况。Cavazzoni在会上强调了随着生物制剂许可申请（biologic licensing applications, BLA）的激增，FDA发出的“完整回复函（complete response letters, CRL）”也在增加，这些CRL通常由于产品生产制造存在问题而发出，并且可能导致产品上市延迟。Cavazzoni呼吁各方，即BLA持有者、合同生产组织（contract manufacturing organizations, CMOs）和合同开发与生产组织（contract development and manufacturing organizations, CDMOs）等，主动采取措施，早期解决产品生产缺陷，以符合现行的良好生产规范（current good manufacturing practices, cGMP）要求，从而避免审批延误。
FDA’s latest regulatory agenda adds proposed rules for pediatric study plans, container closure GMPs
美国卫生与公众服务部（Health and Human Services, HHS）最近发布了2024年春季半年度法规议程，其中包括FDA计划在近期提出或最终确定的12项拟议和10项最终规则。在议程中的拟议规则中，FDA 计划在 2024 年 10 月之前出台关于初步儿科研究计划 (initial pediatric study plans ，iPSP) 的新规定，以符合《儿科研究公平法案》（PREA）中与儿科研究计划有关的规定。此外，FDA 计划提出一项新规则，将制定新的21CFR321，以明确FDA对开展临床药理学、生物利用度（BA）和生物等效性(BE)研究的申办方的期望制定，支持药物和生物制品的上市申请。这项规则旨在加强这些研究的开展并确保数据的可靠性。
另一项拟议规则将于 2025 年 2 月发布，以修订现行的药品生产质量管理规范 (cGMP)，重点关注质量管理体系以及对组分和容器的控制要求。FDA还计划最终确定一项关于批发分销商和第三方物流提供商（3PLs）的统一许可标准的规则。
