新药审评动态
ZEPBOUND
2024年12月19日，FDA批准了 Eli Lilly and Co. 的Zepbound（Tirzepatide），用于治疗伴肥胖的成人的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），该药物需与低热量饮食和增加身体活动相结合使用。这是首个专门针对部分阻塞性睡眠呼吸暂停的药物。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种由于上气道阻塞导致睡眠期间呼吸暂停的疾病。虽然 OSA 可发生于任何人群，但在超重或肥胖人群中更为常见。Zepbound 通过激活肠道分泌的激素受体（包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）），从而抑制食欲并减少食物摄入。研究表明，Zepbound 可通过减轻体重改善 OSA 的症状。
在此适应症下，Zepbound 获得了快速通道（Fast Track）、优先审评（Priority Review）和突破性疗法（Breakthrough Therapy）的认定。这一批准为需要体重管理和呼吸障碍治疗的 OSA 患者提供了新的治疗选择。
GLEPAGLUTIDE
2024年12月19日，FDA向Zealand Pharma公司（ZELA.CO）发出了完整回复信（Complete Response Letter），拒绝批准其治疗肠道疾病药物Glepaglutide的上市申请，并要求开展额外的临床试验，以进一步确认该药物的安全性和有效性。FDA在完整回复信中指出，Zealand提交的申请未能提供足够的证据证明所提议剂量的Glepaglutide在治疗中的安全性和有效性。根据该公司的开发计划，Glepaglutide旨在用于治疗依赖肠外营养支持的肠功能衰竭短肠综合征（Short Bowel Syndrome with Intestinal Failure，SBS-IF）的成人患者。此次决定表明，FDA对于新药的安全性和有效性证据要求保持严格标准，同时强调在上市前确保患者用药风险的可控性和有效性的明确性。
TRYNGOLZA
2024年12月19日，FDA 批准了Ionis开发 的Tryngolza（olezarsen），该药物与饮食配合使用，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。FCS 是一种罕见的遗传性疾病，会阻碍人体分解血液中的脂肪（TG）。FCS 患者的 TG 含量可高达数千毫克每分升。高 TG 含量可导致严重腹痛、胰腺发炎（急性胰腺炎）和皮肤脂肪沉积（黄瘤）。其中一些症状，尤其是急性胰腺炎，可能会危及生命。这是一项首类（first-in-class）批准，意味着Tryngolza采用了一种新的作用机制，或者说与目前用于治疗FCS的其他疗法相比，Tryngolza在体内的作用机制不同。
SYMVESS
2024年12月20日,FDA批准了Humacyte Global的 Symvess，这是首个脱细胞组织工程化血管，由人类血管中常见的细胞外基质（ECM）蛋白组成，使用来源于人类主动脉组织的血管平滑肌细胞经组织工程化工艺制备而成；被批准用于成人患者需要紧急血管重建以避免截肢及自体静脉移植不可行时，替代其动脉损伤血管。Symvess 是一种一次性、单次使用的产品，可通过外科手术植入患者体内，用于替代因创伤导致损伤的四肢血管。该申请获得了优先审评（Priority Review）和再生医学先进疗法（RMAT）认定，并被美国国防部（DoD）认定为优先产品（Priority Product）。《公共法案 115-92》授权国防部请求FDA提供协助，以加速针对美国军事人员面临的严重或危及生命的疾病或状况的诊断、治疗或预防产品的开发和审评。
ALHEMO
2024年12月20日，FDA批准了Novo Nordisk 的Alhemo（Concizumab-mtci）皮下注射剂，作为一种每日一次的常规预防，用于预防或减少患有FVIII抑制物的A型血友病或FIX抑制物的型血友病的12岁及以上成人和儿童患的出血频率。A型血友病和B型血友病是罕见的遗传性出血性疾病，由于血液中缺乏足够的凝血蛋白（凝血因子），患者无法正常凝血。针对这一适应症，Alhemo获得了优先审评（Priority Review）和孤儿药（Orphan Drug）认定。
OPDIVO QVANTIG
2024年12月27日，FDA批准了Bristol Myers Squibb开发的Opdivo Qvantig（nivoluma和hyaluronidase-nvhy）皮下注射剂，用于已获批的成人实体瘤nivolumab适应症的单药治疗、Opdivo 与 Yervoy（ipilimumab） 联合治疗后的单药维持治疗，以及与化疗或 cabozantinib的联合治疗。获批的适应症覆盖以下癌种：肾细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌、胃食管结合部癌及食管腺癌。值得注意的是，Opdivo Qvantig 不适用于与静脉注射 ipilimumab 联合使用。此次审批通过Orbis 项目完成，该项目由FDA肿瘤卓越中心（OCE）发起，旨在为肿瘤药物的国际联合提交与审评提供框架和支持。在本次审评中，FDA 与 加拿大卫生部（Health Canada） 和 以色列卫生部（IMoH） 展开合作，目前其他监管机构的审评仍在进行中。此外，本次审评采用了申办方自愿提交的 Assessment Aid 工具，以便于 FDA 的评估工作。此次批准再次体现了国际协作和审评流程优化在推动肿瘤治疗创新中的重要作用。
关于评估辅助工具的更多解读，可查阅本司往期：
HPC Intelligence│FDA法规培训：指南解读：assessment aid评估辅助工具
指南更新
FDA Issued a Final Rule for Additional Condition for Nonprescription Use (ACNU)
2024年12月23日，FDA发布了一项最终规章，明确了对具有非处方药使用附加条件（Additional Condition for Nonprescription Use，ACNU）的非处方药产品的要求，包括申请、标签和上市后报告等方面。ACNU非处方药是指无需处方即可上市销售的药品，但ACNU要求制药公司采取额外措施，以确保消费者在没有医务人员监督的情况下，能够正确判断药品的适用性并进行适当使用。例如，“附加条件”可能包括一份问卷，来帮助消费者判断药品是否适合自身情况。规章提供了明确的关于标签的内容和格式要求，同时允许在特定情况下对标签声明内容和位置进行灵活调整，以便更好地满足产品特性和ACNU目的。当药品标签无法提供消费者在非处方环境中正确选择或使用药品所需的全部信息时，制药公司可以提议为药品设置ACNU。对于上市后报告，FDA修订了拟议要求，明确报告的条件和范围，以减少不必要的报告，并与现有要求保持一致。
最终规章澄清了ACNU构成处方药产品和非处方药产品之间的有意义的差异，使得非处方药产品无需法律许可的执业医师监督即可安全有效地使用此类药物；因此，处方药产品和含有相同活性成分的ACNU非处方药产品可以同时上市，即使它们除了ACNU之外没有显著差异。
目前，尚未有带有ACNU的非处方药获得FDA批准，但这一规章预计将扩大非处方药的种类与适用范围。该规章旨在增加制药公司开发和销售非处方药的选择，并增加消费者获取安全、有效药品的机会，从而改善公众健康。FDA 强调，增加非处方药的类型，特别是目前仅通过处方获得的一些治疗慢性病的药物，将为消费者提供更多便利，并且提升用药自主性。
Combined Food and Drug Administration and Sponsor Oncologic Drugs Advisory Committee Briefing Document
2024年12月27日，FDA发布了一份题为《FDA和申办方肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）联合简报文件》的指南草案，为申办方提供使用和编制联合简报文件的建议。联合简报文件是FDA肿瘤卓越中心（OCE）正反观点项目（Project Point/Counterpoint）倡议的一部分，旨在整合原本由FDA和申办方单独准备的独立简报内容，为ODAC会议提供更高效、简明的信息支持。此前，FDA和申办方通常分别各自准备独立的简报文件，可能导致信息重复（如试验设计、终点、资格标准等），并增加ODAC专家会成员的阅读负担，还可能导致在独立文件间重复查阅，以考虑申办方和FDA对每个问题的立场。正反观点项目通过允许双方选择使用同一份文件，整合FDA和申办方对关键问题的观点来提高简报效率。
联合简报文件首次试行于2019年12月的ODAC会议中，作为一份独立文件，其包含了ODAC会议正在讨论问题的临床试验背景、数据客观描述、以及申办方和FDA的立场。
该指南中提供了关于使用联合简报的关键流程和建议：
1. 早期沟通意图
申办人应尽早告知FDA，有意向使用联合简报文件，最好在首次讨论ODAC计划时提出。
2. 模版提供与申办人填写
FDA会在决定讨论产品后的两周内，向申办人提供空白联合简报文件模版。
3. 时间安排
申办人应至少在预定ODAC日期的8周前，提交完成的联合简报文件部分。具体时间表应与 FDA 审评部门协商。
4. FDA 审评与反馈
FDA将独立审评申办人提交的内容，并在模版中添加其独立评估，明确与申办人立场的一致或分歧点。
FDA不编辑申办人部分的内容，但会在其评估部分对不认同之处作出回应。
5. 非迭代流程
联合简报文件的编制不设迭代流程，申办人无法预览或修改FDA的部分。如需技术支持，应直接联系FDA审评部门。
6. 发布与修订
文件最终定稿后，可能根据ODAC标准流程发布附录或勘误表。
Protocol Deviations for Clinical Investigations of Drugs, Biological Products, and Devices
2024年12月30日，FDA发布了一份题为《药物、生物制品和器械临床研究的方案偏离》的指南草案，本指南草案提供了详细的建议，以协助申办方、临床研究人员和机构审查委员会(IRBs)有效地定义、识别和报告临床研究中的方案偏离。FDA之前的法规未包括对术语方案偏离的定义，也未提供对临床研究进行过程中，可能发生的各种偏离类型进行分类的系统。应用一致的分类、报告和文档标准的系统，对于确保报告方案偏离时，能够有最可解释和有用的信息来说非常重要。为了解决这些问题，本指南包括对偏离方案和重要偏离方案的定义、关于申办方在药物和器械的临床研究报告中应向FDA报告的偏离方案类型的建议、关于研究者应向申办方和IRBs报告的偏离方案类型的建议以及在评估偏离方案时向IRBs提出的建议。
M15 General Principles for Model-Informed Drug Development
2024年12月30日，FDA发布了一份题为《M15：模型引导的药物研发一般原则》的行业指南草案。该指南草案是在ICH的主持下编写的，讨论了模型引导的的药物开发（MIDD）的多学科原则，包括对MIDD计划、模型评价和证据资料的建议，也包括一个统一的MIDD证据评估框架。该指南草案旨在促进对MIDD及其相关证据的多学科理解、适当使用和协调评估。
E6(R3) Good Clinical Practice: Annex 2
2024年12月30日，FDA发布了一份题为《E6（R3）：药物临床试验质量管理规范（GCP）附件2》的指南草案。该指南草案是ICH主持下编写的，是2023年6月发布的《E6（R3）药物临床试验质量管理规范》的第二个附件，阐述了在各种试验设计和数据源中应用GCP时的额外考虑因素。具体而言，本附件讨论了包含去中心化元素、实用要素以及真实世界数据的临床试验，强调了通过设计提高质量的重要性，将工作和资源集中在可能影响参与者安全性和结果可靠性的试验关键方面。该附件旨在鼓励试验设计方面的创新，并为开展试验提供灵活、符合当下的、明确的GCP，避免不必要的复杂操作。
E11A Pediatric Extrapolation
2024年12月30日，FDA发布了一份题为《E11A：儿科外推》的最终行业指南。该指南是ICH的主持下编写的，为药物开发期间的儿科外推提供了全面和系统的方法。值得注意的是，该指南讨论了安全性外推的方法，并将外推定义为连续体。该指南还包括用于制定和实施儿科外推的研究设计方法和统计学方法（包括建模和模拟）。该指南旨在提供可提高儿科药物开发效率的方法，并加速已批准用于儿童的安全有效药物的供应。该指南取代了2022年8月29日发布的《E11A儿科研究》（E11A Pediatric Exploration）指南草案。
Advanced Manufacturing Technologies Designation Program
2024年12月31日，FDA发布了一份题为《先进制造技术认定计划》的行业最终指南。FDA鼓励制药企业尽早采用先进的制造技术（AMTs），提高生产工艺的可靠性和稳健性，并且通过提高产品质量和减少药物开发时间，或通过增加或维持用于救护生命的重点药物和短缺药物的药物供应，也可以使患者受益。本指南为有兴趣参与FDA先进制造技术认定计划的个人和组织提供了建议，鼓励使用该计划认定的AMT进行药物生产及开发。该指南最终确定了2023年12月13日发布的同名指南草案。
研讨会和培训
Upcoming: FY25 FDA Broad Agency Announcement Question and Answer Session
美东时间2025年1月16日，FDA将举办“2025财年FDA广泛机构公告（BAA）问答会议”，FDA通过全机构范围的BAA资助外部研究，以支持监管科学和创新的研究与开发。2025财BAA问答会将为申办方提供更多了解申请流程和相关问答澄清的机会。
Upcoming: FDA-AACR Workshop: To Test or Not to Test – That is the Question: DPD Deficiency and Weighing Potential Harms
美东时间2025年1月16日，FDA肿瘤学卓越中心（OCE）和美国癌症研究协会（AACR）将联合举办一场题为“检测与否——问题在于二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏和权衡潜在危害”的混合型公共研讨会，探讨对接受氟嘧啶类药物作为癌症治疗方案一部分的患者进行DPD缺乏症检测的考虑因素。本研讨会的目的是提供一个多学科论坛，探讨目前DPD缺乏症的检测情况（包括检测历史和历年的检测情况），了解目前肿瘤医疗保健从业人员DPD缺陷检测的临床方法，并讨论该领域的未来发展方向。
重要新闻和动态
FDA Announced the Shortage of Popular Weight Loss Drug Tirzepatide is Over
2024年12月19日，FDA发布声明，确认礼来公司抗肥胖药物 Tirzepatide 的供应短缺问题已正式解决，将 Tirzepatide 从短缺名单中移除。此举将很快阻止各配药商生产未受FDA批准的廉价仿制注射剂，以规范市场秩序并确保患者用药的安全性和规范性。FDA表示，为减少对患者治疗的潜在影响，FDA 将给予这些配药商为期 60 至90 天的宽限期。然后再全面执行相关法规，禁止配药商继续生产未受FDA批准的 Tirzepatide 的仿制版本。Tirzepatide 属于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂这一药物类别，由于复杂活性成分、制剂配方或递送方式的技术难度，此种复杂药物的开发面临更大挑战。Victoza（利拉鲁肽注射液）和某些其他 GLP-1 药物目前也面临供应短缺问题。为解决这一问题并促进所需药物（尤其是复杂药物）的及时开发与批准，FDA 在药物开发早期阶段与申报方合作，通过发布行业指南和仿制药新药申请预提交计划（pre-ANDA program），明确监管要求。同时FDA 也将优先审评针对短缺药物的仿制药申请，以帮助改善患者获得这些药物的机会。上个月，FDA批准了以Byetta（艾塞那肽）为参照的的仿制药，这是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物的首个仿制药。在2024年12月20日，FDA批准了Victoza（利拉鲁肽注射液）18毫克/3毫升的首个仿制药。
