新药审评动态
BIZENGRI
2024年12月4日，FDA加速批准了Merus N.V.开发的Bizengri（zenocutuzumab-zbco），用于治疗既往全身性治疗期间或之后出现疾病进展的携带神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期不可切除或转移性胰腺癌或非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是FDA批准的首个适用于此类患者的系统性治疗方案。此次审评采用了评估辅助工具（Assessment Aid），即申办方自愿提交材料，以帮助FDA审评，加速审评进程。本申请获得了优先审评（Priority Review）资格、突破性疗法认定（Break Through Designation）及孤儿药认定（Orphan Drug Designation）。评估辅助工具（Assessment Aid，AAid）是一份基于FDA多学科审评模板（FDA Multidisciplinary Review template）设计的独立的文件，主要目标是：（1）聚焦于FDA审评中的关键性思考和评估；（2）提高审评效率和一致性，减少因行政事务（如格式调整）上花费的时间。
关于评估辅助工具的更多解读，可查阅本司往期：
FDA法规培训：指南解读：assessment aid评估辅助工具
IMFINZI
2024年12月4日，FDA批准了AstraZeneca开发的Imfinzi（durvalumab），用于治疗在同时进行铂类化疗和放疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）成人患者。此次审评在FDA肿瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE）主导的Orbis项目下完成，FDA与澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、巴西国家卫生监督局（ANVISA）、加拿大卫生部（Health Canada）以及瑞士药品监督管理局（SMC）开展了合作，欧洲药品管理局（EMA）是此次审评的官方观察员。其他监管机构对该申请的审评可能仍在进行中。本申请获得了优先审评（Priority Review）资格和突破性疗法认定（Break Through Designation）。FDA于2019年9月启动了Orbis项目，为国际间的肿瘤药物同步提交和审评提供了协作机制。项目通过电子提交统一的技术文档（CTD格式，需为英文），实现多国同步决策，减少不同审评团队间的监管差异。近期，日本药品医疗器械管理局（PMDA）和欧洲药品管理局（EMA）加入项目，担任观察员，虽然暂时不负责审评，但是共享了FDA和其他监管机构对于新药审评的意见和讨论，进一步扩大了合作范围。
CRENESSITY
2024年12月13日，FDA批准了Neurocrine Biosciences开发的 Crenessity（crinecerfont）与糖皮质激素（类固醇）一起用于控制患有典型先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的成人和4岁及以上儿童患者的雄激素（一种类睾酮激素）水平。FDA授予了Crenessity快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、孤儿药（Orphan Drug）和优先审评（Priority Review）的资格认定。
UNLOXCYT
2024年12月13日，FDA批准了Checkpoint Therapeutics开发的Unloxcyt （cosibelimab-ipdl），用于治疗不适合接受根治性手术或根治性放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（laCSCC）成人患者。Unloxcyt是一款程序性死亡配体-1（PD-L1）靶向抗体，最常见的不良反应（≥10%）为疲劳、肌肉骨骼疼痛、皮疹、腹泻、甲状腺功能减退、便秘、恶心、头痛、瘙痒、水肿、局部感染和尿路感染。
RYONCIL
2024年12月18日，FDA批准了Mesoblast开发的Ryoncil（remestemcel-L-rknd）用于治疗2 个月及以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）。Ryoncil是一种异体（供体）骨髓间充质干细胞（MSC）疗法，也是FDA批准的首个MSC疗法。FDA授予了该申请孤儿药（Orphan Drug）、快速通道（Fast Track）和优先审评（Priority Review）的资格认定。在2020年，尽管肿瘤药物咨询委员会（Oncology Drugs Advisory Committee）曾以9票对1票的结果支持批准Ryoncil，但FDA还是在完整回复信（Complete Response Letter）中拒绝了Ryoncil用于治疗儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD）的上市申请。FDA要求至少再进行一项针对成人和/或儿童的随机对照研究，以提供更多的疗效证据。
指南更新
Accelerated Approval – Expedited Program for Serious Conditions
2024年12月5日，FDA CDER发布了一份题为《加速批准——严重疾病加速审批计划》的指南草案，目的是提供FDA加速批准政策和程序的信息，以及通常适用于确定药物是否符合加速审批条件的门槛标准。本指南还描述了在加速批准条件下的产品的快速撤回程序，以及国会通过《2023综合拨款法案》（CAA, 2023）（公法117-328）所作的修订，还强调了申办方针对验证性试验计划与FDA进行早期互动的必要性。其他加速产品开发和审查程序在其他指南中做出了介绍。根据该指南，药品在获得加速批准时，申请方必须明确承诺开展验证性试验，FDA有权对这些试验设定具体条件，包括确定招募目标、协议要求、及关键时间节点如试验完成期限。FDA还对加速批准的撤销程序进行了优化，未能完成验证性研究、未能证明临床获益、存在安全性或有效性问题的药品可能面临加速批准被快速撤销的境遇；同时，药品推广过程中的任何虚假或误导性信息都可能导致批准被撤销；此外，申办方需每180天向FDA提供一次验证性试验进展报告。指南还要求药品标签中需要明确标注药品的使用限制及预期临床获益的不确定性。
Standardized Format for Electronic Submission of NDA and BLA Content for the Planning of Bioresearch Monitoring (BIMO) Inspections for CDER Submissions Guidance for Industry
2024年12月6日，FDA发布了一份题为《面向 CDER 提交的生物研究监测 (BIMO) 检查规划的 NDA 和 BLA 内容电子提交标准化格式》的指南。该指南概述了提交此类数据的标准化格式，并最终确立了最初于2018年2月发布的指南草案。此次指南更新旨在优化检查流程，提高监管效率，同时确保患者安全，为药品和生物制品的上市提供更加透明和规范的指导。该指南适用于支持新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、某些补充申请和研究性新药（IND）申请的主要研究数据。该指南详细说明了CDER在审查过程中支持检查计划所需的数据。这些计划包括选择临床研究机构、准备检查备忘录以及为检查和调查办公室（OII）的研究人员配备BIMO检查设备，有助于及时确定检查场所，并确保研究人员获得必要的信息。
更多生物研究监测（BIMO）的相关指南信息可查阅本司往期：
1 FDA法规动态 2024/05/31-06/13 Moderna再传捷报，关注mRNA赛道新机遇 指南更新1
2 FDA法规动态 2024/08/23-09/05 突破性疗法再遭质疑——监管和临床的两难冲突 指南更新2
Technical Specifications for Submitting Clinical Trial Data Sets for Treatment of Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH): Guidance for Industry Technical Specifications Document
2024年12月13日，FDA发布了一份题为《提交治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 临床试验数据集的技术规范》的最终指南。虽然医学界在2023年将NASH的术语更新为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），但FDA在本指南中继续使用“非酒精性脂肪性肝炎（NASH）”这一术语，直至新术语“MASH”被更广泛接受。该指南为准备和提交表域和分析数据集提供了详细的说明和规范，作为针对 NASH 的药物申请的一部分。尽管术语有所更新，但NASH（或MASH）的组织病理学诊断标准未发生变化。FDA认为，NASH和MASH是可以互换的术语，并将在新术语获得广泛认可后逐步调整相关用词。该指南未就NASH治疗药物的临床开发或潜在药物性肝损伤的评估提供建议。
PIC/S Issues Guidance on Remote and Hybrid Inspections
2024年12月17日，药品检查合作计划（PIC/S）发布了两份新文件，以规范各成员国远程与混合检查的规划、执行和后续工作。这些文件由PIC/S远程评估工作组制定，该工作组由澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的Jenny Hantzinikolas领导，于11月15日获批，将于2025年1月1日正式生效。首份文件提供了远程评估的全面指导，第二份文件作为检查指南的补充备忘录。两份文件共同致力于在协调监管机构之间的检查实践，确保远程评估方法的一致性，同时明确高风险设施可能不适合远程检查的情形。该指南阐述了远程检查的规划、执行和后续工作的原则，旨在促进监管机构间的一致性，加强机构间的沟通，提升对良好生产规范（GMP）检查的依赖，并优化全球检查资源的使用。
文件将远程评估分为完全交互式、部分交互式、桌面评估和混合检查四种类型，并详细说明了所需的技术要求，如可靠的视频会议软件和稳定的数据连接。对于桌面评估，指南明确了需审查的文件类型，包括过往检查报告和受检公司提供的关键标准操作程序。
PIC/S强调，即使在新冠疫情之后，远程与混合检查仍将是检查员的重要工具。通过为这些检查提供统一的指导，新指南旨在提高检查效率，促进国际合作，并确保全球监管资源的有效利用。
关于远程检查评估的指南问答解读，请见：
HPC Intelligence│FDA法规培训：行业指南：远程监管评估（RRA）问答
研讨会和培训
Upcoming：Public Webinar: FDA Review of Biologics License Applications for Blood and Source Plasma
美东时间2025年2月19日， FDA的血液研究和审查办公室（Office of Blood Research and Review ,OBRR）将举办一场题为“FDA 对血液和血浆生物制品许可申请的审查”的公开网络研讨会，重点介绍血液及血液成分（包括血浆）生物制品许可申请（BLA）的审评流程。本次研讨会将为参与者提供深入了解FDA对血液产品法规要求的机会，并帮助利益相关方熟悉OBRR的审评程序及监管期望。研讨会将由OBRR工作人员主讲，涵盖以下主要内容：
• 概述血液及血液成分（包括血浆）BLA的提交与审评流程；
• 解释FDA对血液及血液成分生产的监管要求；
• 描述OBRR的许可前和批准前检查流程，包括常见的检查引用；
• 解答血液机构及其他利益相关方的常见问题。
重要新闻和动态
FDA Releases Draft Strategy on Innovative Manufacturing, Calls for Enhanced Collaboration
2024年12月12日，FDA发布了一份关于促进药物和生物制品创新制造技术采用的战略文件，并邀请相关意见反馈。根据生物制药行业利益相关方的意见，该草案应进一步强调与其他监管机构的合作，以推动先进技术的应用。同时，业界指出，该计划在利用人工智能和机器学习（AI/ML）支持创新制造方面的具体细节仍显不足。FDA于2024年9月就“先进制造技术认定计划”草案征求公众意见，旨在推动药物和生物制品创新制造技术的实施。草案详细说明了FDA新兴技术团队（ETT）和先进技术团队（CATT）的新目标和程序，并计划发布针对“先进制造技术认定计划”（AMTDP）的最终指南文件。
关于先进制造技术认定计划的更多指南及培训解读、FDA征求意见信息，请见：
1 HPC Intelligence│FDA法规动态 2023/12/01 – 2023/12/14
2 HPC Intelligence│FDA法规培训：先进制造技术认定计划指南解读
3 FDA法规动态：FDA连推四份重要指南，重点关注两大关键领域
FDA Establishes Center for Real-World Evidence Innovation for Regulatory Decision-Making
2024年12月12日，FDA宣布成立CDER下属的真实世界证据创新中心（CCRI），旨在协调和推动真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）在监管决策中的应用。这一举措体现了FDA在药物开发与审评中充分利用先进数据方法的承诺。CCRI的工作重点包括四大领域：
• 科学审查与政策制定：制定指导意见、确定政策并审查RWD和RWE提交材料。
• 协调外联与发展：组织公众会议，与利益相关方展开合作。
• 监管科学倡议：开展研究并传播研究成果，推动监管科学发展。
• 知识管理：维护RWD/RWE信息的集中存储库并提供内部培训。
CCRI的成立与FDA推进RWD和RWE应用的整体努力一致。2023年8月，FDA发布了关于使用RWD和RWE支持药物和生物制品监管决策的最终指南，为数据访问和安全性监测提供了具体建议。
FDA鼓励考虑使用RWE的申办方尽早与FDA沟通，并咨询其治疗领域审评部门，让RWE团队代表参与讨论，以确保符合监管期望。
关于RWD和RWE的更多指南信息，请见：
1 HPC Intelligence│FDA法规动态 2023/08/25 – 2023/09/07
2 HPC Intelligence│FDA法规动态 2023/12/15 – 2023/12/28
3 FDA法规动态 2024/07/12-07/25：轻微关注：针对未满足临床需求，FDA大佬共同关注
4 FDA法规动态 2024/06/28-07/11：重点关注，FDA对于PUDFA VII实践的阶段性复盘于22日召开
FDA Updates List of Billable Biologic Products and Potencies under PDUFA VII
2024年12月14日，FDA根据《处方药用户付费法案》（PDUFA VII），发布了由CBER批准的2024年11月更新的需缴纳用户费的生物制品和效价清单。该清单包括根据《公共卫生服务法》第351条批准并受《处方药用户付费法案》（PDUFA）约束的所有可收取使用费的生物制品。此次更新的清单旨在提高生物制品用户付费状况的透明度和清晰度，并确保正确遵守PDUFA相关要求。根据PDUFA，每年都要对截至该财政年度10月1日已批准的人用药品申请中确定的每个处方药产品进行项目费用评估。不过申办方无需为一份获批申请中列出的五种以上处方药产品支付项目费用。对于已获许可但未上市的产品，通常无需缴纳计划费用。这些产品将被列入 CBER 的停产清单。若要加入该清单，申办方必须通知 CBER 该产品未上市，并向相关产品审查办公室提交正式申请。
FDA Issues Safety Communication for Ocaliva, Recommends Increased Liver Monitoring
2024年12月15日，FDA发布了一份关于Intercept Pharmaceuticals公司生产的Ocaliva（奥贝胆酸）的安全通报，敦促服用该药的患者经常检测肝功能。此前，FDA对上市后的临床试验数据进行了审查，发现在接受 Ocaliva 治疗的无肝硬化的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中出现了严重的肝损伤病例。此前，Ocaliva 的处方信息在 2021 年进行了更新，以限制其在晚期肝硬化 PBC 患者中的使用，因为发现这些患者会导致严重的肝损伤。该药物的处方信息和患者用药指南中增加了禁忌症，以强调这种风险。然而，FDA 的最新审查发现了更多使用 Ocaliva 治疗的非肝硬化患者因肝损伤而需要肝移植的病例，与安慰剂治疗相比，发生率明显更高。
此外，FDA还发现，尽管已有明确的使用限制，仍有部分晚期肝硬化患者在使用Ocaliva。FDA再次强调，应严格遵守处方指南，同时对所有使用Ocaliva的患者进行密切的肝功能监测。FDA将继续监测Ocaliva的安全性，并根据最新数据及时发布相关更新。
