导读:获益-风险评估非新概念。不过此次FDA在2023年10月20日发布了关于新药和生物制品的获益-风险评估的新指导文件,该指南进一步明确了FDA如何评估新药和生物制品的获益和风险。
这份指南与FDA以前的监管实践之间的一个关键区别是,它提供了更详细的信息,说明如何考虑药物的获益、风险和风险管理选项在FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FD&C Act)第505(c)条以及根据《公共卫生服务法》(PHS Act)第351(a)条提交的生物制品许可申请(BLAs)对新药申请(NDAs)所做的某些上市前和上市后监管决策中的作用。
该指导文件首先明确了影响药物评估和研究中心(CDER)和生物制品评估和研究中心(CBER)获益-风险评估的重要因素,包括如何使用患者经验数据来为获益-风险评估提供信息。然后,讨论了申办方如何通过设计和进行开发计划来为FDA的获益-风险评估提供信息,以及他们如何与FDA就获益-风险评估进行沟通。
总的来说,这份指南旨在通过为药物申办方和其他利益相关者明确FDA如何评估新药和生物制品的获益和风险,确保监管决策是透明的、一致的和科学严谨的。
同时,为了增加FDA指南文件的透明交流和传播,提高公众对指南文件的认识和参与,FDA 正在启动指南快照试点(Guidance Snapshot Pilot)项目。本期分享的指南回顾播客(Guidance Recap Podcast)就是该指南快照试点项目的一种形式。播客通过采访的方式介绍了指南文件的亮点和背景,帮助公众更好了解FDA的审评态度和关注重点。未来,我们会就该次指南所涉及到的问题结合案例进行更加全面的分析与大家共享,敬请期待。
以下是采访全文的翻译,最大程度地为您呈现原始完整的采访内容。
音频地址:https://www.fda.gov/media/152507/download?attachment
采访正文:
感谢参加我们新一集的指南回顾播客。我是今天的主持人Kylie Haskins。本集中,我很高兴与CDER新药政策办公室主任Dr. Jim Smith进行对话。Dr. Jim Smith将与我们分享对于新发布的终稿指南《人用药品和生物制品的获益风险评估》的一些看法。欢迎Dr. Jim Smith!同时感谢您今天接受我们的采访。
1、您能概述一下FDA在药物监管决策中进行获益风险评估的方法,并提供一些FDA发布该指南的原因吗?
当然,我很乐意。要在美国批准上市一种新药,FDA必须在一定程度上确定药物的安全性和有效性,从而满足处方要求。因为所有药物都可能产生从轻微到严重的不等程度的副作用,FDA结论认为,如果一种药物的获益预计超过其风险,那么它就是“安全”的。权衡对药物的获益与风险即被称为“获益风险评估”。
每项获益风险评估都是独一无二的,FDA的审查人员必须考虑一个药物的获益、风险以及医疗服务提供者如何管理所涉及到的已知和未知的信息。因为每种情况都是具体情况具体分析的,没有固定的公式。尽管如此,有一些基本因素我们始终会考虑到。
首先,FDA会考虑药物使用时的治疗背景,即药物拟用于治疗疾病的性质和严重程度,以及现有治疗方法对患者需求的满足程度。患者的观点在这方面对我们非常有价值。例如,我们了解到,患有严重疾病的患者通常愿意接受更大的药物风险,特别是如果现有选择不足以有效地治疗他们的疾病。相反,当一种药物是治疗大量健康人群的,预计会自行缓解的非严重症状时,那么患者对风险的容忍度通常会较低。
其次,FDA审查员会考虑我们所了解到的药物有关证据,包括使用的获益和风险。当然,我们会在药物首次获批前做这个评估,但是在获批后,随着新信息的出现,我们也会继续考虑药物的获益和风险。
第三,我们会考虑药物效果的不确定因素,包括获益和潜在的安全问题。不可避免的是,当在我们需要做出监管决策时,我们会对药物的某些方面不完全了解。我们可能不确定某一药物对患者的所有帮助以及帮助的程度。同样地,我们也可能对药物安全性的某些方面存在不确定性,例如,一种罕见但严重的副作用是否会发生以及发生的频率。虽然尽可能确定药物的获益和风险无疑是更好的选择,因为这样医疗服务提供者和患者就能在做出治疗决策时更多地了解情况,但无论我们对产品了解多少,总是可以发现更多。换句话说,我们必须准备好接受一些不确定性,尽管有充分的和良好对照研究的证据,特别是在某些情况下,例如,当药物用于治疗罕见且严重的疾病,而可替代药物有限或不存在。
最后,FDA还会考虑我们可能采取的选择方案,以减少不确定性和管理风险。例如,我们可能只批准药物用于特定的疾病亚群,当药物在该亚群中的获益大于风险时;我们可能要求,在药物获批之前或之后进行额外的临床研究;或者可能要求采取某些风险缓解策略。
我们发布的指南进一步讨论了影响这种获益风险评估的因素,包括如何使用患者的相关经验信息进行评估。指南还讨论了药品开发者如何设计和实施开发计划,以收集最适合FDA最终对药物进行获益风险评估的信息。我们非常愿意在开发过程中与药品开发者讨论获益风险的考量,指南中也提到了这种互动机会。最后,该指南讨论了获益风险评估如何在上市后指导监管决策,从而强调了该评估在药物获批后并没有结束。
2. 您提到了在获益风险评估中会考虑多种因素。这些决策通常是相当复杂吗?
很难描述“通常”情况,因为每个案例都非常独特。当然,有些获益风险评估相对简单。例如,如果一种申请药物已经明确证明能给患者带来重要的获益,并且我们也有证据确保该药物不会引起严重健康风险,那么就不难得出结论,该药物的获益大于风险。其他情况下,特别是涉及到严重风险,或者我们对获益或风险的了解程度存在更多不确定性时,获益风险评估可能更为复杂。
此外,随着新信息的出现,我们的获益风险评估可以随时间而变化。例如,药物那他珠单抗(natalizumab,商品名为Tysabri)最初获批用于复发性多发性硬化症,一种逐渐致残的神经系统疾病。在批准过程中,Tysabri的临床试验结果非常有前景,并且基于现有数据,其安全性也是可接受的。FDA批准了这种药物,但是几个月后,接受Tysabri治疗的患者中出现了两例在临床试验中尚未观察到的,但危及生命的脑部感染。为应对这一情况,申请方自愿将该药物从市场上撤回,暂停所有临床试验,并进行了广泛的安全评估。在评估了关于药物获益、风险和剩余不确定性的额外信息后,申请方举办了一个公开的咨询委员会(Advisory Committee)会议以获取专家,患者及其家人,以及医疗服务提供者的额外意见,FDA最终确定,尽管有这些新的安全信息,但药物的获益仍然大于风险,允许Tysabri采取风险缓解策略重新上市,该策略包括要求患者在接受治疗期间定期进行评估,并建立一个上市后安全研究,以收集关于脑部感染风险的更多信息。这个案例显然是一个复杂的获益风险评估的例子。
3. 该指南谈到了一个获益风险框架。您能解释一下获益风险框架是什么,并描述在监管审查中它是如何使用的吗?
获益风险框架是我们用来帮助获益风险评估、记录每个评估所考虑的信息,并传达我们监管决策的一种结构化的,组织化的工具。获益风险框架概述了需要进行获益风险评估的重要领域,并整理了每个领域所考虑的信息,包括证据和当时仍存在的不确定性。获益风险框架提供了一种结构化的方法,从获益风险角度,帮助我们系统性地思考和讨论影响我们决策的每个基本因素。在我们的评审结束时,所有信息都会被整合,为我们得出有关药物的益处、风险和不确定性的结论提供依据,同时也将考虑到患者的治疗背景。获益风险框架已经成为一个重要的工具,现已纳入FDA的评审文件中,为我们的药物监管决策提供支持。
4. 该指南中多次提到了申请方在为FDA的获益风险评估提供信息方面的作用,您能详细谈谈吗?
FDA的获益风险评估取决于可用于评估的信息。申请方通过他们的产品开发计划获得这些信息。他们在设计临床试验时的决策需要慎重考虑,以确保试验能产生所需信息,为FDA进行获益风险评估提供充分依据。该指南指出,获益风险规划具有很强的目标性;申请方应该在整个开发过程中特别注意获益风险因素,尤其是在预期获益风险考虑因素具有挑战性的情况下。
5. 获益与风险评估是否会随着药物的获批而结束?
完全不是。正如我刚才提到的,一旦药物上市后,我们会获取更多有关药物的信息,理想情况下,我们会了解到更多关于获益和风险的信息,希望借此信息减少在批准时的一些不确定性。偶尔会出现新的信息,使我们重新考虑获益与风险的平衡,包括我们是否需要采取额外的行动,比如通知公众、修改药物的处方信息、采取额外措施进一步调查新的安全信息等等。如果新的信息导致获益不再大于风险的情况,尽管我们有各种风险缓解策略,药物也可能需要完全地撤出市场。
6. 患者经验如何影响获益与风险评估呢?
患者的观点确实可以影响FDA对药物的获益与风险评估,而且应该如此,因为患者是我们监管决策的最终利益相关者。在过去的10年里,FDA和实际上参与医疗产品开发的整个社会,一直致力于增加患者发表意见的机会。这份指南重申了FDA支持在获益与风险评估中使用患者经验数据,鼓励申请方在设计研究时获得反馈,以便系统性收集此类信息,并概述了当前的相关倡议,比如患者关注的药物开发(Patient-Focused Drug Development )和患者参与科学(Science of Patient Input)。
7. 这份指南包含了大量有用的重要信息。您特别希望听众记住哪些关键要点?
谢谢,这是一个很好的问题。我希望听众记住,FDA的获益与风险评估取决于我们可获得的信息量,而只有收集到信息才能实现。对于那些开发药物的人来说,最重要的潜在获益和风险应该尽早确定,这样就能在开发过程中进行仔细评估。虽然在药物的获益和风险方面总会存在一定程度的不确定性,但通过深思熟虑的计划,通常可以减少这种不确定性。如果预计将面临具有挑战性的获益与风险评估,也许是因为已知存在严重的风险问题,也应尽可能多地收集数据,以明确药物获益性质,这也将极大地促进FDA的获益与风险评估。在这方面,患者的需求和观点可能非常具有启发性。最后,我还希望听众记住,获益与风险评估并不是静态的判断,而是能够随着时间的推移,随着我们对药物的进一步了解而不断发展。
感谢Dr. Jim Smith今天就获益与风险评估的最终指南与我们交流。我们从您对这份文件的观点中学到了很多。我们也要感谢指南工作组起草并发布了这份最终指南。也希望听众们从中有所收获,我们鼓励您查看并阅读这份摘要。
Note:
2、原文地址:https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/guidance-recap-podcast-benefit-risk-assessment-new-drug-and-biologic-products
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