引言与背景
随着全球临床研究的快速发展，越来越多的新药申办方选择在全球范围内进行临床试验，并期望通过这些数据支持药物在美国或其它地区的临床试验申请或上市批准。2008年4月28日，FDA（Food and Drug Administration）修订了有关接受未在IND下进行的境外临床研究数据的法规，用于支持IND、新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）或生物制品许可申请（BLA）。此次修订旨在确保这些非IND的境外临床研究遵循良好临床实践（GCP）标准，包括独立伦理委员会（IEC）的审核和批准，以及受试者的知情同意。
2012年3月，FDA发布了指南《Guidance for Industry: FDA Acceptance of Foreign Clinical Studies Not Conducted Under an IND Frequently Asked Questions》，旨在帮助申办方理解如何证明其研究符合21 CFR 312.120的要求。
本文将阐述FDA对境外临床数据的接受标准、申办方需要递交的支持信息以证明其符合21 CFR 312.120要求、21 CFR 312.120豁免要求，以及对于境外临床数据记录保存期限的要求。
a.接受标准 (21 CFR 312.120(a))
根据21 CFR 312.120，如果满足以下条件，FDA将接受非美国IND下的境外研究数据，用于支持IND或上市许可申请：
1） 研究按GCP进行；
2） FDA能够通过现场核查确认研究数据。
b.支持信息 (21 CFR 312.120(b))
申办方可以通过提交相应的支持文件和信息，证实其研究符合21 CFR 312.120条款的要求。在提交的文件中，应详细标注所有支持信息的具体位置（包括豁免申请材料），以便FDA在审查时核实申办方是否遵循相关规定。
1. 研究者资质（312.120(b)(1)）
研究人员必须具备足够的资质和经验，以确保研究的实施符合高标准的科学和伦理要求。申办方需提供文件，用于证明研究者基于其培训与经验（尤其是与拟开展临床研究相关的），具备担任临床研究者的资质，通常包括研究者简历或培训摘要。如果这些信息已包含在CSR（Clinical study report）中，可引用CSR的相关部分。
对于涉及新技术和/或可能增加发病率和/或死亡率的研究，申办方可能需要提供额外的文件，以证明临床研究者在该领域以及针对该研究药物具有具体的经验和专业知识。
2. 研究设施描述（312.120(b)(2)）
由于FDA不熟悉进行境外非IND研究的机构，申办方需提供详细的设施描述，以证明研究机构具备开展研究所需的资源和能力（例如：该地点是否配备了适当的人员和设备来开展该研究，是否能够在必要时提供适当的紧急或专业护理）。这些支持文件通常需要包括除研究机构的名称和地址外更加详细的信息。例如，简要描述进行该研究的学术医疗中心、医院、医生办公室、临床研究单位等。
3. 方案和研究结果的详细总结，病例记录或其他背景数据（如FDA要求）（312.120(b)(3)）
申办方需提交一份详细的研究方案和研究结果总结，以证明研究是按照GCP标准进行的。仅提交ICH E3 附录 I中的方案摘要不足以满足本项要求。但提交符合ICH E3 要求的完整CSR可满足此要求。
在现场检查期间或根据要求，FDA可能需要审查研究人员保存的病历记录或其他背景数据（如医院或其他机构的记录）的源文件以验证数据。此外，FDA认为知情同意书中应通知受试者，国际监管机构可能需要直接访问受试者的原始医疗记录以验证临床研究程序和数据。如果没有必要的记录，FDA可能不会接受用于支持IND或上市许可申请的研究数据。如果记录存在，但由于相关法律无法向FDA披露，申办方可以申请豁免此要求（详见下文第c部分的说明）。如果FDA需要依赖此类无法披露的数据进行判断，申办方和FDA需要就其他替代验证程序达成一致。
4. 原料药和制剂的描述，包括成分、配方、规格以及制剂的生物利用度（如有）（312.120(b)(4)）
本项要求的药物描述一般已包含在IND或上市许可申请的申报文件中，可交叉引用。
5. 表明有效性研究充分且根据21CFR314.126控制良好的信息（312.120(b)(5)）
符合ICH E3的完整CSR通常会提供适当的细节，以表明研究充分且控制良好。注意：申办方还应解释境外数据如何适用于美国人口和美国医疗实践。
6. 审查该研究的独立伦理委员会（IEC）的名称和地址以及IEC符合21CFR312.3(b)定义的声明（312.120(b)(6)）
研究必须在开始前由独立伦理委员会（IEC）进行审核和批准，确保研究设计符合伦理标准，确保受试者的权益得到保障。IEC还需在研究期间进行持续的审查。
21CFR312.3(b)将IEC定义为“负责确保临床研究中涉及的人类受试者的权利、安全和福祉并充分组成以提供该保证的审查小组”。FDA认为“充分组成”的IEC由合理数量的成员组成，这些成员共同具备审查和评估拟议试验的科学、医学和伦理方面的资格和经验。根据ICHE6第3.2节的规定，IEC至少包括五名成员，其中至少一名成员的主要领域是非科学领域，至少一名成员独立于将进行研究的机构。FDA建议确保IEC的组成不仅限于一种性别，并反映研究参与者最有可能来自的社区的社会和文化多样性。进一步建议，只有独立于研究者和试验发起者的成员才能对试验相关事项进行投票。
FDA理解由于境外国家可能有不同的需求和法规，IEC的组织结构和成员资格可能有所差异。只要这些差异不妨碍保护参与临床研究的人类受试者的权利、安全和福祉，这种多样性是可以接受的。
申办方在提交文件时，应提供IEC的名称和地址，并附上声明，确认该IEC符合21CFR312.3(b)中IEC的定义。此外，申办方必须保留支持该声明的记录，包括所有IEC成员的姓名和资格（例如，职业、培训和经验），并且必须在FDA要求时提供这些记录以供审查。如果因为隐私问题相关的管辖法律而无法完成，FDA建议申办方记录获取IEC成员姓名所做的尝试，并解释为何无法获取或披露相关信息，申请豁免 （详见下文第c部分的说明）。
7. IEC批准或修改并批准研究或提供有利意见的决定摘要（312.120(b)(7)）
通常，申办方提供IEC做出批准或修改和批准临床研究开展的行动的简要概述即可满足本项要求。例如，向FDA提供IEC的名称和IEC行动和日期列表（例如，初始批准日期、修改批准日期等），或向FDA提供IEC的批准函（包括方案变更的批准函）。如果FDA需要更多信息以了解IEC对临床试验开展的决定，将向申办方索要此信息。
尽管21CFR312.120(a)(1)(i)规定IEC必须在研究期间进行持续审查，但根据21CFR312.120(b)(7)，在IND/NDA/BLA中提交相关研究后，申办方无需提交持续审查文件。然而，申办方仍需保留持续审查的记录，并在FDA要求时提供这些记录以供审查。
8. 知情同意获取方式的描述（312.120(b)(8)）
研究人员必须在研究开始前，获得所有受试者的知情同意，并确保知情同意过程符合GCP要求。为证明符合本条规定，申办方可提交ICH E6第4.8节和/或ICH E3相关章节中详述的知情同意过程文件。
9. 描述为受试者提供了哪些激励/补偿措施（如有）（312.120(b)(9)）
申办方可以遵循ICH E6或ICH E3，提供一份知情同意书样本或模板，描述所提供的激励/补偿措施（ICH E6第4.8.10节和ICH E3附录16.1.3）；也可以提交一份简短的叙述性描述，说明为参与研究的受试者提供的激励/补偿措施，以满足此要求。
10. 申办方如何监控研究并确保研究按照方案进行（312.120(b)(10)）
遵循ICH E3第9.6节准备的CSR通常能满足本项要求。除了描述用于监督临床研究的实施和数据报告的方法，申办方还应提供与研究相关的稽查信息（如稽查证书）的交叉引用（如适用）。
11. 描述研究人员如何接受培训以遵守GCP并按照研究方案开展研究，以及研究人员遵守GCP和方案的书面承诺（312.120(b)(11)）
可根据ICH E3第9.6节提交一份声明（即是否召开了研究者会议或其他措施培训研究者），前提是该描述需要包括如何培训研究者遵守GCP并根据方案开展研究。
FDA鼓励申办方获得研究人员签署的遵循GCP和方案的书面承诺，但在某些国家/地区可能不要求甚至禁止此类承诺，FDA并不希望仅因未获得书面承诺而阻止提交设计良好和符合伦理规范的境外临床研究。为满足本项要求，申办方必须提交一份声明，说明是否获得了研究者遵守GCP和方案的书面承诺，并在获得承诺的情况下，将这些承诺保存备案，以便在FDA要求时提供。对于遵循ICH E3和E6的申办方，这些文件可与CSR一同提交或由申办方保存备案。
c.豁免请求(21 CFR 312.120(c))
申办方可根据21 CFR 312.120(c)提交豁免请求，向FDA申请免除 21 CFR 312.120(a)(1) 和 (b) 下的任何适用条例。FDA将根据具体情况逐案决定是否批准或拒绝豁免请求。
FDA预期豁免申请提交可能发生在以下情况：
• 在21 CFR 312.120修订版 生效日期之前（2008 年 4 月 28 日）的非 IND 境外临床研究。如果研究在进行时符合原先 21 CFR 312.120 的规定，但在技术上不符合修订后的 21 CFR 312.120 的条款，申办方可提交豁免请求。
• 如果 FDA 要求研究者保存的病例记录或其他背景数据（如医院或其他机构的记录），但由于相关法律禁止披露这些文件，导致无法按照 21 CFR 312.120(b)(3) 的要求提供。在这种情况下，申办方应记录境外相关组织对披露的禁止情况（例如，禁止此类披露的国家、禁令的性质，以及这些禁令在多大程度上可能妨碍申办方履行需要访问记录的其他义务）。然后，申办方可以将此类信息作为豁免请求的一部分提交给 FDA。如FDA需要依赖受影响的信息/数据进行判断，申办者和 FDA 需要就替代的验证程序达成一致。
• 如果申办方因涉及隐私相关的法律规定，无法按照 21 CFR 312.120(b)(6) 的要求获取 IEC 成员信息。在这种情况下，FDA 建议申办方明确记录尝试获取这些成员信息的过程，并解释为何无法获取这些内容。这类记录可以作为豁免请求的一部分提交给 FDA。
豁免请求可以通过IND/NDA/BLA、Supplemental application (补充申请) 或Amendment (修正案或补充材料)提交。FDA 会以书面形式通知申办方豁免申请是否被批准或拒绝。在一些情况下，在正式提交豁免请求之前，申办方可以通过会议形式（例如，Pre-IND 会议, Pre-NDA/BLA 会议）与 FDA讨论其情况是否能够满足 21 CFR 312.120 的所有监管要求。
d.记录保留期限 (21 CFR 312.120(d))
申办方必须保留未在IND下进行的境外临床研究的相关记录：
• 支持上市申请的研究：申办方必须在 FDA 对该上市申请做出决定后保存2年；
• 支持 IND 的研究：如果研究是为了支持 IND 而提交，则必须在提交 IND 后保存2年。
撰稿人：Frances,Henry,Lei Cao
