引言与背景

随着药物临床研究的快速发展，全球同步研发作为一种共享资源的模式，能够减少重复试验，缩短不同区域或国家间药品上市延迟，提高新药的可及性。为融入国际市场，申办方日益关注多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trial，MRCT），这一模式成为提高药物研发效率的重要方式之一。2024年9月16日，FDA（Food and Drug Administration）发布了《从肿瘤药多区域临床开发计划中获得临床证据的考量要点》指南草案，旨在帮助申办方改进MRCT的计划、设计、实施和分析，确保抗肿瘤药MRCT的试验结果对于美国人群和美国医疗实践具有适用性和支持性。

FDA指出，近年来抗肿瘤药MRCT中美国受试者比例逐渐减少，可能限制治疗效果在美国人群和总体研究人群的一致性评估；试验参与者的人口学和临床特征可能与美国人群显著不同，使得美国境外数据可能无法完全支持FDA的监管决策，从而影响试验结果在美国人群的可推广性和适用性。因此该指南扩展了FDA现有相关指南文件中的指导意见，给出了更具体的建议。

本文将逐条解读指南中针对抗肿瘤药物MRCT的建议，主要涉及MRCT人群选择、试验位置、对照组（标准治疗）的选择、总体/亚组数据分析以及与监管机构的早期沟通。

指南建议

申办方应确保其多区域CDP（Clinical Development Program），包括MRCT的结果适用于获得批准后将在美国使用该药物的患者及美国的医疗实践。在评估其适用性时，申办方至少应考虑以下因素：

•   患者相关因素（如疾病风险因素的暴露、遗传背景）。
•   疾病相关因素（如疾病亚型的流行率、肿瘤特定分子驱动因素在群体中的频率和分布）。
•   医疗系统因素（如医疗保健的可及性，包括专科肿瘤护理、癌症筛查实践、癌症治疗的可及性和可负担性），这些因素会影响患者在临床研究前接受的治疗和研究后可获得的治疗。
•   社会文化因素（如饮食习惯、对“替代”疗法的文化信仰）。

由于上述因素可能影响MRCT的临床结果，申办方应在CDP的可行性评估中评估这些因素。以下建议是FDA列出的一些申办方在规划多区域CDP时应考虑的问题，以确保MRCT的结果适用于美国人群和美国医疗实践。


A. MRCT中美国人群的代表性

为了评估可能影响临床结果的内在和外在因素，试验人群的选择至关重要。申办方应确保招募足够的美国参与者，以支持药物在美国患者人群中的安全性和有效性评估，并符合美国医疗标准。

•   若进行多区域CDP，早期研究（如药物动力学、剂量探索）应尽可能在具有多样性的人群中开展，以识别药物在不同人群中的效应差异。这些研究可提供多种影响因素的初步信息，以指导MRCT设计。
•   FDA认可设计良好的多区域CDP能有效招募不同遗传基因背景（如土著美国人、非洲人、亚洲人和欧洲血统）的外国参与者，但仍需在MRCT中招募具有代表性的美国参与者亚组，以充分评估药物在该亚组的安全性和有效性，确保试验人群的代表性。FDA建议采用具有策略性的分配方法，部分基于美国癌症发病率或流行率，按主要地理区域（如非洲、亚洲、欧洲、北美）为基础划分参与者，而不是单一国家。
- 对于在美国常见的癌症（如结直肠癌、乳腺癌），FDA建议在主要地理区域之间（包括北美）均等分配参与者。
- 对于在美国发生率较低的癌症（如鳞状细胞食管癌），推荐采用按比例分配方法，需要考虑不同区域间疾病病因或亚型的差异是否会影响药物治疗效果。
•   FDA可以接受申办方在美国之外的单一区域招募大部分参与者的MRCT，前提是该试验只是整体计划的一部分，且整体计划中能招募有代表性的美国人群。FDA建议在开展关键性临床试验（Pivotal Study）之前，尽早与FDA进行讨论此策略。


B. 选择美国和国外试验中心的考虑因素

•   通常，如果申办方打算采用单个MRCT支持药物上市批准，FDA建议该试验应在多个主要地理区域（例如，跨多个大洲）进行，而非集中于单一国家或区域（如仅在亚洲）开展。
•   在与FDA讨论试验设计和人群特征时，申办方应提供充分理由支持所选择的地理区域及样本量分配。申办方提交的会议简报文件中应包含有关所提议区域在患者、疾病及医疗系统相关因素的异同信息。
•   在MRCT规划阶段，申办方应审查可用的数据，以识别区域间的差异或相似性，确保这些信息是基于能代表疾病人群的当前人口统计特征和临床特征，以及美国的治疗环境，以避免错误结论。
•   申办方应优先选择有良好记录和丰富经验的研究者和中心。对于非美国地点，可以包括国际协调会（ICH）区域内的中心。
•   在选择临床试验中心时，申办方应考虑其对整体试验人群代表性的贡献，并探索在非传统环境（如社区医院、癌症中心）建立中心的可能性，以提升招募的多样性。此外，选择时应考虑该中心在招募特定人口特征参与者方面的过往记录。
•   如有必要，FDA可能会对临床试验中心进行现场检查。若因超出申办方控制的因素导致访问困难，申办方应及时通知FDA相关肿瘤药审查部门。


C. 疾病、现有治疗和医疗产品的考虑

•   申办方在决定CDP是否采用MRCT进行时，应考虑疾病的区域特征差异，如发病率、患病率、风险因素、发病年龄、肿瘤组织学分布和现有治疗等，以确保能够有效评估美国患者的代表性。如果某种癌症亚型主要表现在美国，申办方应选择能够在有相当比例患有该亚型的患者中评估试验药物的临床试验中心。
•   MRCT对照组的治疗应反映美国的治疗标准，以确保试验结果适用于美国人群。如果美国境外中心的治疗不同，申办方可以考虑预先规定医生的治疗选择治疗中包含与美国标准治疗相同的治疗方案，以在对照组中纳入足够比例的美国标准治疗。
•   FDA建议对照组的治疗选项尽可能使用美国标准治疗，以便更好地解读研究结果。MRCT开展期间治疗格局可能会发生变化，FDA强烈建议申办方与FDA讨论修订研究方案以纳入新的标准治疗作为对照组选项的可行性。
•   在设计晚期疾病的临床试验时，申办方应考虑患者已接受的可用治疗，并在规划阶段向FDA提供相关信息，确保既往治疗的区域差异不会影响结果在美国人群中的适用性。


D. 多区域临床试验数据分析的考虑

•   分析计划应包括区域治疗效应的估计及其依据。申办方需预先指定评估地理区域效应的方法，并提供理由。
•   在分析MRCT数据时，申办方应解释不同重要亚组之间的结果差异，并评估试验实施和数据质量对观察到的亚组治疗效应差异的影响。
•   FDA在评估MRCT结果时，将关注整体研究人群（意向治疗人群）和亚组效应。尽管亚组分析通常是探索性的，美国入组的患者的亚组分析将尤为重要。当亚组规模有限时，申办方可以通过汇总来自多个相似国家或地区的患者来评估亚组效应，且应在统计分析计划中预先指定汇总策略及其理由。
•   安全性评估应在MRCT各亚组中进行，以识别可能提示需要调整剂量或进一步优化剂量的潜在安全信号。


E. 与FDA及其他监管机构的早期咨询

•   申办方如果计划在美国境外实施抗肿瘤药物CDP任何方面的内容，应在临床开发早期咨询FDA，以跟FDA讨论如何在单个MRCT中获取能够充分代表美国人群的数据。早期咨询可以提高药物开发效率，降低风险，避免数据不适用导致药物开发/上市延误等问题。
•   FDA鼓励申办方同时征求FDA及其他监管机构的意见，这样可以促进监管机构在试验启动前对开发计划的审查和讨论，确定试验是否符合不同监管机构的要求，包括制定整体临床开发计划、试验数量、试验设计及参与人群。然而，尽管采用了不同措施，某些情况下可能无法同时满足多个监管机构的要求，可能需进行单独或额外试验。
•   申办方在规划MRCT时，需关注癌症治疗领域变化，合理纳入新标准治疗。如试验期间在治疗格局发生变化，应及时与FDA讨论调整方案。


撰稿人：Danila Xiang，Zihan Wang