背景
体力状况评分(Performance status，PS)是评估患者完成日常任务及进行生活活动能力的指标，是肿瘤试验中最常见的资格标准之一。目前常用的评分方法分别是东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）和Karnofsky评分法（简称卡氏评分或KPS评分）。许多试验通常仅纳入体能状态良好的患者（即“良好”的PS），而排除了体能状态较差的患者（即“较差”的PS）。因为低PS评分（例如ECOG PS 2-4和KPS ≤70）被报道与较差的生存期相关，而且低PS评分的患者可能无法接受或耐受研究性治疗及其潜在的毒性。
另外PS评估也存在局限性：1）现有的PS评分标准无法准确区分导致低PS状态的不同原因。例如部分患者因肿瘤负荷导致PS评分较低，但通过有效抗癌治疗控制肿瘤并缓解症状后，其PS评分可能提升。然而，这类患者常因初始低分被排除在临床试验之外；2）PS评分的主观性可能导致不同研究者之间的一致性受到影响，并可能引入潜在的偏差，尤其是在PS等级边缘的患者中。例如，有研究显示临床医生可能给予年龄≥65岁患者标注更高的ECOG评分，尽管其客观测量的活动水平与年轻患者没有差异；3）PS对老年患者癌症相关结局的预测价值较低，且随着新型抗癌治疗手段的发展（其毒性特征与传统细胞毒性化疗显著不同），PS评分与临床结局的相关性可能进一步减弱。
纳入低PS评分患者（即ECOG PS 2-4, KPS≤70）时，申办方需要考虑潜在优势和劣势
FDA提出，申办方在考虑将低PS评分患者纳入临床试验时，需系统评估以下潜在优势与风险：
A. 潜在优势
• 加速试验入组进程：有研究表明，在因不符合资格被排除的癌症患者中，大部分患者的排除原因与低PS评分相关（比例因疾病类型、研究疗法和治疗线而异）。因此扩大合格患者群体，有助于加速入组进程。
• 提升研究结果的外部效度：过于严格的入排标准可能导致受试人群无法反映真实世界患者的临床与人口统计学多样性。高PS患者的疗效和安全性数据可能无法充分预测低PS患者的结局。纳入低PS评分的患者有助于解决这一问题，使试验结果更具普遍性。
除此之外，在研究期间纳入低PS评分的患者，也将有助于为说明书提供更多信息，并且可能减少上市后研究的要求。
B. 潜在风险
• 不良事件（Adverse events, AE）发生率上升：与PS 0-1分参与者相比，ECOG PS 2分参与者的AE发生率可能更高，并可能会影响他们完成规定治疗的能力、影响治疗效果和/或遵守评估治疗结果所需研究程序的能力。在随机试验中，由于基线PS评分通常作为分层因素，其对AE发生率和其他结果的影响将在两个治疗组中均衡体现，不会因为PS评分的差异而高估或低估治疗效果。
• 试验结果数据的潜在影响：申办方可能会担心纳入低PS评分患者可能会导致结果比预期差的风险。在这种情况下，FDA建议与相关审评部门讨论，当试验招募更广泛的参与者时，考虑将主要有效性分析限定在传统体力状况标准的子集中。
FDA建议
FDA建议在保障患者安全的前提下，将体能状态较差患者纳入临床试验，以全面评估研究药物的疗效和安全性特征。
在传统ECOG/KPS评估基础上，可以考虑整合患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）等新型评估工具，实现对不同人群的体能状态的精细化、动态化评估。
A. 基于PS评分的纳入标准建议
除非有基于安全性考量的科学/临床依据，否则应考虑纳入ECOG PS 2（或KPS 60-70）的患者群体。因不同PS评分患者的AE发生率可能存在差异，此类患者的纳入可提供关键安全性数据，支持获批后临床应用决策。将PS评分设置为入排标准的考虑要点包括以下几点：
• 应基于药物预期应用的实际临床人群特征制定PS评分相关入排标准。
• 应基于药物开发阶段累积的安全性数据不断重新评估和调整PS评分相关入排标准。关于PS评分入组标准的决策应基于早期临床研究中的安全和疗效数据，或基于具有相似作用机制药物的已知数据。除非早期试验显现安全性问题，后期关键试验（如II/III期）应纳入ECOG PS 2（或KPS 60-70）的患者。任何排除都应有合理的理由，并在研究方案中明确说明。
• 在方案中阐述纳入更广泛人群的依据，有助于鼓励研究者招募这些患者。
• 所有临床试验应收集基线PS评分数据以明确入组人群的特征。
• 当基线PS评分差异较大时，可以考虑将PS评分作为分层因素。
B. 替代试验设计的建议
在特定试验中，如果对纳入低PS评分患者存在顾虑，可考虑采用替代试验设计。例如设置不参与主要分析的低PS评分（ECOG ≥ 2）队列，以鼓励入组这些患者并收集安全性数据。这些队列通常规模较小且具有探索性目的，可采用分阶段入组方式，以便基于安全性数据决定是否提前终止研究。应在研究设计阶段确定扩展合格人群队列的数据分析方法和亚组分析考量，并适时与FDA讨论其对药品上市及上市后要求的影响。其他考虑因素可参考FDA指南《Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics》（2019年12月）。
C. 功能状态补充评估的建议
除了传统的ECOG和KPS评分以外，FDA还建议使用其他工具进行额外的功能状态评估，有助于更好地描述患者的功能状态在基线期及随时间变化的特征。
• 患者报告的身体功能和活动数据：患者报告结局（PROs）评估的身体功能和角色功能，是FDA在肿瘤临床试验中推荐的2个核心临床结局指标，可以作为临床医生评估的PS评分的补充。还可以利用可穿戴设备，在临床和患者报告以外，提供额外的客观活动数据。（注：FDA指导原则推荐的5个核心PRO指标包括疾病相关症状、症状性不良事件、整体副作用影响汇总评估、身体功能和角色功能。）
• 评估患者整体健康状态，尤其是老年患者：现有PS评分对≥65岁的肿瘤患者并不理想。其他的临床工具被证明比PS评分更适合描述老年患者整体状态，并且相比KPS评分更适合用于预测化疗毒性，比如老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）。对于老年患者，建议采用简单的评估工具，以减轻患者的负担。
撰稿人：Danila Xiang，Zihan Wang
