HPC Intelligence│FDA法规培训：“提交安全药理学研究SEND数据的常见问题”的网络研讨会

2023.11.28

导读：美东时间2023年11月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）药物审评和研究中心（CDER）的计算科学办公室（OCS）举办了一场关于“提交安全药理学研究SEND 数据的常见问题”的网络研讨会。本次会议中，OCS提供了KickStart 服务的更新（现称为OCS非临床服务），FDA对符合“非临床数据标准交换实施指南（SENDIG 3.1）”的已提交的研究数据中的常见问题进行了分析和汇总。该会议的目的在于使业界能够应用这些知识来更新其系统，以避免将来出现这些错误，从而提高 SEND 数据集对监管审评人员的可用性。
详情见下方链接：
https://sbiaevents.com/files2023/SEND-Webinar-Slides-2023-11-16.pdf

OCS隶属于CDER的转化科学办公室（OTS）。OCS的使命和愿景是通过集成数据、工具和培训来改进科学审评过程，为CDER审评人员提供创新和可靠的解决方案；通过实施工具、服务和培训，推动 CDER 科学审评流程的现代化。

图：PDF截图

SEND，Standard for Exchange of Nonclinical Data，是FDA要求递交非临床数据的标准格式。该标准由临床数据交换标准协会（Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC）的SEND团队定义并维护。业界经常提到的SEND是指SEND数据集（Dataset），是集合了不同文件格式的数据集文件，主要由domain .xpt，define .xml 和 nsdrg .pdf组成。自2017年12月18日起，CDER要求申请 IND 的一般毒性试验必须采用 SEND 格式。2019年3月15日之后开始的、申请 NDA 和 BLA 的安全药理试验以及 2020 年 3 月 15 日之后开始的、申请 IND的安全药理试验，也被要求以 SEND 格式递交。SENDIGv3.0支持单次给药的一般毒理试验，重复给药的一般毒理试验和致癌性试验。SENDIG v3.1补充支持呼吸和心血管安全药理试验。

以下是对会议内容的概述，主要集中讨论了OCS 非临床服务和安全药理实验 SEND data 递交的常见问题：

OCS非临床服务

OCS非临床服务是对“KickStart 服务”的更新，该服务由OCS从2022年10月开始提供。其愿景是为CDER 非临床审评团队提供一系列服务，使其能够使用提交的电子数据对新药或生物制剂申请进行有效评估。OCS非临床服务范畴包括SEND 数据质量评估，协助生成安全分析可视化，一对一的 SEND 分析工具演练，以及诊断并解决将数据加载到 SEND 分析工具的问题。

通过对2022财年和2023财年OCS非临床服务完成情况的分析，FDA发现在过去的5年中，包含SEND数据集的安全药理研究数量大幅增加。故完整、正确的SEND数据集对于FDA审评人员对其的使用至关重要。因此，OCS非临床服务团队为Pharm/Tox审评人员提供不同级别的服务，根据审评人员的SEND经验提供最适当级别的支持，使他们能够最大限度地利用这些数据。

OCS非临床服务共分为2个等级。其中一级服务分为2部分：1A是主动提供初步的数据质量评估，1B是通过主动向审评人员提供研究报告中未明确反映的结果/趋势的可视化信息来展示SEND的实用性。二级服务是以培训为重点、基于请求的服务，提供一对一的工具（Tools）演练、问答和深入的数据质量分析。同时，对于首次提供二级服务，OCS非临床小组会进行主题培训，主要包括域（Domines），受控术语，nSDRG概述，以及对定义文件的介绍。

图：PDF截图

提交安全药理学研究SEND数据的常见问题

CDER为SENDIG v3.1提供支持已超过6年，现在每年收到大约200个采用交叉设计的心血管安全药理学研究。FDA选取了已提交的24个心血管安全药理研究的SEND dataset进行了评估。审查的24个研究采用拉丁方设计（Latin square design）或其他交叉设计，动物种属均为狗，提交时间均在2023年8月5日前，均来自不同的研究机构。FDA重点关注了以下几个方面：试验概要（TS）中的研究类型、研究类别、试验设计和给药频率；试验设计和受试者元素域（Domians）；暴露（EX）内容；SEND和研究发现（Finding）结果的一致性; 研究发现Domains的基线标志和时间（Timing）变量的使用情况等。主要考察了与SEND标准的一致性，实施的一致性以及在 FDA 分析工具（Tools）中使用研究的能力。

影响单一研究审查/分析的SEND 问题主要包括：
• 元素定义不正确
• 研究结果中没有使用与暴露（EX）或受试者元素（SE）匹配的给药天数/日期
• 使用剂量相关的实际时间而非名义时间作为时间点报告
• 相同的时间点标签在不同的日期有不同的时间点编号
• 给药后间隔使用：ELTM=PT0H

其他不影响 FDA 单项研究分析工具使用的SEND 问题/不明确的地方包括：
• 研究类型（STYP）、研究类别不正确
• 多个研究类别值
• 未正确使用时段（EPOCH）
• 标签和代码设置不是一一对应关系
• 在开始日期和时间（SESTDTC）同时存在治疗和后续静止/洗脱元素

可能影响交叉设计研究一致性的问题包括：
• 未明确应汇总结果的剂量水平变量
• 未将元素和/或EPOCH定义为治疗/不治疗
• 当治疗后有静止/洗脱期时，治疗元素的预期范围不明确
• 当研究报告中包含多个基线变化计算时，如何解释基线标志
• 给药频率变化的定义和受控术语不明确
• EPOCH定义不明确
• 未定义 ELTM/-TPT内容的选项

总体而言，FDA对影响单项研究审评/分析的问题，其他不影响 FDA 单项研究分析工具使用的问题，以及SENDIG中可能影响交叉研究一致性的问题/不明确的地方进行了汇总和详细的说明。FDA观察到在不同的研究之间和同一个研究内部，标准的执行存在不一致，而这些不一致并不能归因于研究设计或SENDIG语言。遵守SEND标准，并考虑对由此产生的 SEND 文件进行分析，将使 FDA 能够更容易地将这些数据用于安全性分析。